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肺腺癌と間質性肺炎におけるエピジェネティックな変化の比較解析とその臨床病理学的意義

中川, 智貴 筑波大学 DOI:10.15068/0002005406

2022.11.17

概要

間質性肺炎とは、胸部放射線画像上、両側びまん性の陰影を認める疾患のうち、肺の間質を炎症や線維化病変の基本的な場とする疾患群の総称である。間質性肺炎は、原因が不明の特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia：IIPs）と、膠原病、じん肺、薬剤や放射線の副作⽤、サルコイドーシス、過敏性肺炎等の原因が明らかなものの2群に⼤きく分類される。

　IIPsの中で、患者数が最多である特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）は、慢性かつ進⾏性の経過をたどり，⾼度な線維化が進⾏して不可逆性の蜂巣肺形成を来たす原因不明の肺疾患である。IPFは、ステロイド治療が無効である点が他の病型と異なる。IPFの発⽣率は年々増加しており、欧⽶では⼈⼝10万⼈あたり年間2.8〜18例と推定され、アジアや南⽶では発⽣率が低く、⼈⼝10万⼈あたり年間0.5〜4.2例と推定されている。またIPFは男性に多く、50歳未満ではまれである（診断時年齢の中央値は約65歳）。さらに、IPFは肺に限局され、画像所⾒及び病理所⾒では、特徴的な通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia：UIP）パターンが認められる。⽇本のデータでは，IPFの⽣存期間中央値は35ヶ⽉であり，悪性腫瘍に準じて予後は極めて不良であると考えられる。IPFの特徴として，急性増悪と呼ばれる急激な病態の悪化により，呼吸不全が急速に進⾏し，予後不良となる場合がある。IPFの死亡原因の40％は急性増悪，24％は呼吸不全，11％が肺癌と報告されている1。

　歴史的にIPFは慢性炎症性疾患と考えられており、徐々に線維化が進⾏して蜂巣肺へと増悪していくものと考えられていたが、抗炎症療法では病変が改善出来ないことが認識されたことにより、近年この概念が⾒直されている。

　近年では、2型肺胞上⽪細胞（Alveolar epithelial cell type II: AEC2）の慢性的な制御異常がIPFにおける病因の中⼼であると考えられる様になってきた。AEC2は、肺損傷後の1型肺胞上⽪細胞（Alveolar epithelial cell type I: AEC1）の再⽣に寄与する肺内の幹細胞である2,3。IPFにおいて異常なAEC2は、線維芽細胞病巣（fibroblastic foci: FF）が過形成またはアポトーシスを⽰すAEC1に隣接して存在していることが確認されている4。また、IPFにおけるAEC2テロメアの早期短縮が観察され、マウスモデルにおいてAEC2テロメアの短縮により肺のリモデリングと線維化につながったという報告もある5,6。さらに、IPF組織のAEC2は再⽣能⼒に障害があり、それはAEC2における幹細胞としての機能障害であることが⽰された7。このような肺胞上⽪細胞の異常な挙動は、Wnt/β-カテニンやソニックヘッジホッグ経路を含む発⽣経路の上⽪再⽣過程と関連している8,9。なお活性化した肺胞上⽪細胞は、TGFβや⾎⼩板由来成⻑因⼦を含む多数の線維性成⻑因⼦やサイトカインを分泌し、異常な上⽪・間葉クロストークにより、⾼度に合成された収縮性のある筋線維芽細胞（myofibroblast）のリクルートと活性化を促進している10。

　IPFにおける異常な細胞外マトリックスの沈着が疾患の病因に寄与すると考えられているが11,12、正常な細胞外マトリックスから異常な細胞外マトリックスへの変化は⼗分に解明されていない。細胞外マトリックスの組成の変化が隣接する線維芽細胞の挙動を⼤きく変化させ、両者の間での正のフィードバックが線維化を促進させる。細胞外マトリックスの硬さが線維芽細胞によって伝達される正確なメカニズムはまだ不明であるが、細胞外マトリックスタンパク質に対する細胞接着のための主要な受容体であるインテグリンが中⼼的な役割を果たしており、接着分⼦複合体の中で機械的感受性の⾼いタンパク質-タンパク質相互作⽤が起こると考えられている13,14。これらの相互作⽤の下流では、潜在的なTGFβを介した活性化、およびRho-Rhoキナーゼ経路を介した内在的なメカノトランスダクションがあり、それらがmyofibroblastの異常な活動性を誘導させている15‒17（図１）。

　間質性肺炎においては、上述に⽰すような微⼩環境における慢性的な損傷治癒過程の中で、異常な上⽪-線維芽細胞のコミュニケーション、マトリックス産⽣myofibroblastの誘導、および細胞外マトリックスの蓄積と肺間質のリモデリングが促進され、病変が形成されていると考えられる。

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