分枝鎖アミノ酸補充が高齢2型糖尿病患者の糖・蛋白代謝に与える影響に関する研究

概要

筑 波

大

学

博 士（医学）

学

位 論

文

分枝鎖アミノ酸補充が高齢 2 型糖尿病患者の
糖・蛋白代謝に与える影響に関する研究

2022
筑波大学大学院博士課程人間総合科学研究科
松田

高明

1

原典論文の再利用（Re-use）について

「この学位論文は(Effects of Branched-Chain
Amino Acids on Skeletal Muscle, Glycemic
Control, and Neuropsychological Performance
in Elderly Persons with Type 2 Diabetes
Mellitus: An Exploratory Randomized
Controlled Trial、Matsuda T, Suzuki H, Sugano
Y, Suzuki Y, Yamanaka D, Araki R, Yahagi N,
Sekiya M, Kawakami Y, Osaki Y, Iwasaki H,
Hashimoto K, Takahashi S-I, Hada Y, Shimano
H、Nutrients、14 巻（19 号）
、3917、2022、
10.3390/nu14193917）の内容を MDPI 社の規
定に従って再利用している

2

目次
1

略語集 ........................................................................................................................ 5

2

背景 ........................................................................................................................... 7
2.1

高齢 2 型糖尿病の現況と抱える問題点 .............................................................. 7

2.2

サルコペニアの概要 ........................................................................................... 8

2.3

高齢者、サルコペニアを対象とした骨格筋機能向上に対する介入 .................. 9

2.4

高齢 2 型糖尿病患者の骨格筋機能向上に対する介入 ...................................... 10

2.5

栄養療法介入に適したアミノ酸・タンパク源 ................................................. 12

2.6

アミノ酸補充が血糖コントロール指標・インスリン抵抗性に与える影響 ..... 14

2.7

アミノ酸補充が腎機能に与える影響................................................................ 17

2.8

分岐鎖アミノ酸補充がトリプトファン代謝に与える影響............................... 18

3

目的 ......................................................................................................................... 19

4

方法 ......................................................................................................................... 20
4.1

試験デザイン .................................................................................................... 20

4.2

参加者 ............................................................................................................... 20

4.3

介入 ................................................................................................................... 22

4.4

アウトカム ........................................................................................................ 23

4.4.1

アウトカムの概要 ...................................................................................... 23

4.4.2

各アウトカムの評価時期 ........................................................................... 26

4.4.3

体格指標の測定方法 .................................................................................. 27

4.4.4

体力指標の測定方法 .................................................................................. 27

4.4.5

糖代謝指標、脂質代謝指標の測定方法 ..................................................... 28

4.4.6

アミノ酸代謝指標の測定方法.................................................................... 28

4.4.7

抑うつ指標、認知機能指標の測定方法 ..................................................... 29

4.4.8

尿検査・腎機能の測定方法 ....................................................................... 30

4.4.9

事後解析項目の測定方法 ........................................................................... 31

4.5

症例数 ............................................................................................................... 31

4.6

ランダム化・盲検化 ......................................................................................... 32
3

4.7
5

統計学的手法 .................................................................................................... 33

結果 ......................................................................................................................... 33
5.1

対象者の募集、およびその後の流れ................................................................ 33

5.2

ベースライン時の臨床的特性および両群間の比較.......................................... 35

5.3

介入期間中の両群対象者における栄養摂取、活動量推移、サプリメント

摂取状況 ...................................................................................................................... 35
5.4

介入期間中の骨格筋量、筋力、耐糖能、腎機能、脂質指標の変化 ................ 36

5.5

介入期間中の腎機能、抑うつ・認知機能指標、アミノ酸・キヌレニン濃度

の変化 ......................................................................................................................... 37

6

5.6

介入期間中の IGF-1、フォリスタチン、BDNF の変化 .................................... 38

5.7

介入前後の身体活動強度別活動量変化 ............................................................ 38

5.8

有害事象 ........................................................................................................... 39

考察 ......................................................................................................................... 39
6.1

アミノ酸補充と骨格筋量、筋力の関係 ............................................................ 40

6.2

アミノ酸補充と糖代謝、脂質代謝の関係 ........................................................ 44

6.3

アミノ酸補充とトリプトファン代謝の関係..................................................... 45

6.4

アミノ酸補充と腎機能について ....................................................................... 48

6.5

臨床的意義 ........................................................................................................ 49

6.6

本研究の限界 .................................................................................................... 51

7

結語 ......................................................................................................................... 52

8

参考文献 .................................................................................................................. 53

9

謝辞 ......................................................................................................................... 68

10 図表 ......................................................................................................................... 69

4

1

略語集

略語

スペル

日本語の意味

1-RM

1-Repetition maximum

挙上できる最大重量

3-HK

3-hydroxykynurenine

3-ヒドロキシキヌレニン

AWGS

Asian Working Group for Sarcopenia

アジアにおけるサルコペニアワーキ
ンググループ

BCAA

Branched-chain amino acids

分岐鎖アミノ酸

BCKA

Branched-chain keto acid

分岐鎖ケト酸

BDHQ

Brief-type self-administered diet history
questionnaire
Beck depression inventory-second edition

佐々木式食習慣アセスメント

Brain-derived neurotrophic factor

脳由来神経栄養因子

BIA

Bioelectrical impedance analysis

生体インピーダンス法

BMI

Body mass index

体格指数

CRC

Clinical research coordinator

臨床試験コーディネーター

DKD

Diabetic kidney disease

糖尿病性腎臓病

DXA

Dual energy X-ray absorptiometry

二重エネルギーX 線吸収測定法

EAA

Essential amino acids

必須アミノ酸

EAR

Estimated average requirement

推定平均必要量

eGFR

Estimated glomerular filtration rate

推算糸球体濾過量

BDI-Ⅱ
BDNF

ベック抑うつ質問票

EWGSOP European Working Group on Sarcopenia in
Older People

ヨーロッパにおける高齢者サルコペ

FoxO1

フォークヘッド O サブファミリー

Forkhead box O1

ニアワーキンググループ
型の転写因子

G6Pase

Glucose-6-phosphatase

グルコース-6-ホスファターゼ

GLUT-4

Glucose transporter-4

グルコーストランスポーター4

HAMD17
HDL

Hamilton depression rating scale-17

ハミルトンうつ病評価尺度

High-density lipoprotein

高比重リポタンパク

HIIT

High intensity interval training

高強度インターバルトレーニング

HOMAIR
ICD-10

IRS-1

Homeostasis model assessment-insulin
インスリン抵抗性指数
resistance
International statistical classification of diseases 国際疾病分類 第 10 回改訂
and related health problems-10
Insulin-like growth factor 1
インスリン様成⾧因子
Insulin receptor substrate-1
インスリン受容体基質 1

IRS-2

Insulin receptor substrate-2

IGF-1

インスリン受容体基質 2
5

KAT

Kynurenine aminotransferase

キヌレニンアミノトランスフェラー
ゼ

KDIGO

Kidney Disease: Improving Global Outcomes

国際的腎臓病ガイドライン機構

LAT-1

L-type amino acid transporter

L 型アミノ酸トランスポーター

LCMS/MS
LDL

Liquid chromatograph - mass spectrometry

液体クロマトグラフ質量分析計

Low-density lipoprotein

低比重リポタンパク

LNAA

Large neutral amino acids

大型中性アミノ酸

Mets

Metabolic equivalents

代謝当量

MMSE

Mini mental state examination

精神状態短時間検査

MPS

Muscle protein synthesis

骨格筋タンパク合成率

mTORC1

Mechanistic/Mammalian target of rapamycin
complex 1

成⾧因子ラパマイシン標的蛋白質 1

mTORC2

Mechanistic/Mammalian target of rapamycin
complex 2

成⾧因子ラパマイシン標的蛋白質 2

MYH

Myosin heavy chain

ミオシン重鎖

NMDA

N-methyl-D-aspartate

N-メチル-D-アスパラギン酸

p70S6K

70-kDa ribosomal protein S6 kinase

リボソームタンパク質 S6 キナーゼ

PEPCK

Phosphoenolpyruvate carboxykinase

ホスホエノールピルビン酸カルボキ
シキナーゼ

PGC-1α
PI3K

Peroxisome proliferators-activated receptor-γ
co-activator

ペルオキシソーム増殖因子活性化レ

Phosphatidylinositol 3’ kinase

ホスファチジルイノシトール 3-キ

セプターγ共役因子
ナーゼ

PROBE

Prospective randomized open blinded end-point
study

研究対象者は割付が分かるが、研究
者側には盲検化されている前向きラ
ンダム化試験

QIDS

Quick inventory of depressive symptomatology

自己記入式簡易抑うつ症状尺度

QOL

Quality of life

生活の質

RCT

Randomized controlled trial

ランダム化比較試験

RDA

Recommended dietary allowance

摂取推奨量

SAS

Starkstein apathy scale

やる気スコア

SMI

Skeletal muscle index

骨格筋指数

6

2

背景

2.1 高齢 2 型糖尿病の現況と抱える問題点
糖尿病は全世界で約 10 人に 1 人が罹患 [1]しており、高血圧 [2]、脂質異常症 [3]、肥満 [4]と
並んで代謝内科領域では身近な疾患の 1 つである。国際糖尿病連合の推計によれば、糖尿病の
有病率は 2021 年から 2045 年にかけて、5 億 3600 万人から 7 億 8300 万人に増加し、65 歳以上の
高齢者の占める割合も増加すると予測されている [1]。我が国においても、国民健康・栄養調査
（2014 年、2016 年、2019 年）の結果によれば、2016 年時点の糖尿病患者は推計で 1000 万人と
され、60 歳以上 70 歳未満、70 歳以上の高齢者がそれぞれ 309 万人、472 万人と全体の 8 割を占
めている [5]。また、2014 年から 2019 年にかけて、糖尿病が強く疑われる者（HbA1c 6.5%以上
もしくは質問票で糖尿病治療中であると回答した者）と糖尿病の可能性を否定できない者
（HbA1c 6.0%以上、6.5%未満で、糖尿病が強く疑われる者に該当しない者） は、女性において
は 60 – 69 歳および 70 歳以上で割合に変化はないものの、男性においては 60 – 69 歳でその割合
が 31.8%から 40.2%と大きく増加している [6, 7]。
2 型糖尿病とは、糖尿病全体の 90% – 95%を占め、相対的なインスリン分泌不全とインスリン
抵抗性を有することを特徴とする疾患群である [8]。加齢は、肥満、運動不足と並んで、2 型糖尿
病の発症リスク因子の 1 つである [8]。すでに糖尿病と診断されている高齢 2 型糖尿病患者は、
糖尿病のない高齢者と比較し、筋力低下、早死、心血管疾患、高血圧の増加に加え、虚弱、認知
機能低下、易転倒性といった老年症候群のリスクが高まることが知られている [9]。老年症候群

7

は、加齢に伴い認められる症状・症候の総称であるが、高齢 2 型糖尿病患者の自己管理能力や
quality of life （QOL）に影響を与える可能性が指摘されている [9]。

2.2 サルコペニアの概要
近年増加している高齢 2 型糖尿病患者であるが、糖尿病患者は非糖尿病患者と比較し、サル
コペニアリスクが 1.5 – 2.0 倍程度高い [10, 11]。サルコペニアとは加齢に伴い、骨格筋の筋量、
筋力、機能が進行性に低下することが特徴である。サルコペニアは、①骨格筋線維組成の変化
（typeⅡ線維から typeⅠ線維に変化、脂肪細胞の浸潤）、②骨格筋細胞内の変化（筋線維タンパ
ク分解の増加、ミトコンドリア機能不全、酸化ストレス）
、③運動単位の減少、④筋衛星細胞の
数・再生数の減少といった、加齢性変化に加えて、不活動、低栄養、併存疾患による二次的な
影響を受けて発症すると考えられている [12]。現在では筋肉疾患として国際疾病分類 第 10 回改
訂（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-10：ICD-10）に登
録されている [13]。 ...

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