Epidermal Growth Factor Receptor Mutations and Prognosis in Pathologic N1-N2 Pulmonary Adenocarcinoma

概要

【背景目的】
　肺癌は本邦における癌死の第 1 位であり, 喫煙は危険因子の一つとされる. しかし肺癌の 60−70％と大多数を占める肺腺癌は非喫煙者であってもしばしば発症する特徴があり, その多くは上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor: 以下 EGFR）遺伝子変異を有する (Mitsudomi et al, 2007). EGFR 遺伝子変異は本邦の肺腺癌のドライバー遺伝子変異のうち半数以上を占めており, EGFR 遺伝子変異のうちエクソン19 欠失 (Ex19)変異とエクソン21 L858R 点突然 (Ex21) 変異が85-90%を占めている (Kohno et al , 2013). EGFR 遺伝子変異を有する肺腺癌の治療については, 分子標的治療薬である EGFR - tyrosine kinase inhibitor (以下, TKI)の有効性が認められている (Lynch et al, 2004). したがって非切除進行・再発肺腺癌においては EGFR - TKI 治療が標準治療となっているが, Ex21 変異肺腺癌が Ex19 変異肺腺癌より予後不良である事が複数の報告で示されている (Riely et al, 2006). この結果は, EGFR 遺伝子変異サブタイプ毎におけるEGFR - TKI の感受性の違いに起因すると考えられており, これまで薬剤感受性の観点から多数の研究がなされてきた (Zhu et al, 2008). 一方, 現在まで EGFR 遺伝子変異肺腺癌固有の悪性度に関する研究はほとんどされておらず, EGFR 変異サブタイプ別に悪性度を検討した研究は皆無である.
　本研究の目的は, 完全切除が行われた EGFR 遺伝子変異肺腺癌の病理組織学的所見および予後 (無病生存期間, disease-free survival [DFS])解析を行い, EGFR 遺伝子変異肺腺癌固有の悪性度を変異サブタイプ別に比較検討することである.

【対象と方法】
　対象は, 2002 年 1 月- 2015 年 2 月に神奈川県立がんセンターにて完全切除が行われた原発性肺癌病理病期Ⅰ-Ⅲ期 2490 例のうち, 病理学的リンパ節転移陽性である肺腺癌 277 例とした. これらの症例に対して EGFR 遺伝子変異検索 (Loop-hybrid mobility shift assay または Cycleave 法/Fragment 法)を行い, 変異サブタイプ別に患者特性, 組織学的悪性度 (low-, intermediate-, high-grade), および予後 (DFS)を後方視的に比較検討した.

【結果】
　病理学的リンパ節転移陽性肺腺癌 277 例中, 202 例で EGFR 遺伝子変異検索を行った.この内, EGFR 遺伝子変異は 100 例で同定され, その内訳はEx21 変異 41 例, Ex19 変異 55 例, Ex18 変異 4 例であった. Ex18 変異は症例数が少なかったため, 以降の解析から除外した. 患者特性では, Ex21 変異群と Ex19 変異群との間で年齢, 性別, 喫煙歴, 臨床病期, 術式などで差は認めなかった. しかし, Ex21 変異群の方がEx19 変異群よりもリンパ管侵襲の頻度が多く (78.0% vs. 52.7%, p=0.011), pN2 症例が多かった (70.7% vs. 45.5%, p=0.014). 組織学的悪性度では, 両群間で組織学的 grade, 組織亜型に差は認めなかった.予後解析では, Ex21 変異群の方が Ex19 変異群よりも DFS が有意に不良であった (p=0.001). 多変量解析において, Ex21 変異肺腺癌は DFS の独立した予後不良因子であった (hazard ratio, 2.21; 95% confidence interval, 1.21 to 4.02; p=0.010).

【結語】
　病理学的リンパ節転移を伴う EGFR 遺伝子変異肺腺癌において, Ex21 変異群は Ex19 変異群より高悪性度肺腺癌と考えられた. 本報は EGFR 変異サブタイプ別で肺腺癌の悪性度が異なることを示した初の報告である. 今後リンパ節転移を伴うEx21 変異肺腺癌の予後改善を目指した治療法の開発が急務である.