論文の公開元へClinical Significance of KIAA1199 as a Novel Target for Gastric Cancer Drug Therapy
概要
1. 背景と目的
本邦において StageⅡ/Ⅲ胃癌における標準治療は根治切除術と S-1 における術後補助化学療法である(Sakuramoto et al., 2007; Sasako et al., 2011)．しかしながら, その 5 年無再発生存率は改善の余地がみられ, バイオマーカーによる個別化治療によって治療成績のさらなる改善が期待されている．KIAA1199 遺伝子は機能未知の KIAA1199 蛋白をコードする内耳に特異的な遺伝子として発見され，大腸癌細胞にて KIAA1199 をノックダウンすると，Wnt/β-catenin シグナルが減衰し増殖が抑制されることが報告されている(Abe et al., 2003; Dash et al., 2006; Usami et al., 2008; Birkenkamp-Demtroder et al., 2011). 近年では様々な癌で発現がみられ, その発現はリンパ節転移, 生存率, 癌細胞の増殖に関連があると報告されている（Matsuzaki et al., 2009; Kuscu et al., 2012; Deng et al., 2017). さらに我々は，DNA microarray を用いた胃癌の biomarker 候補の検索において，KIAA1199遺伝子の胃癌組織/近接正常粘膜の発現比が10.0倍と過剰発現を認めた．今回, 我々は進行胃癌における KIAA1199 遺伝子発現の臨床的意義と新規ターゲットとしての可能性について検討した．
2. 対象と方法
対象は 2002 年から 2007 年の間に横浜市立大学付属病院で治癒切除が施行された StageⅡ/Ⅲ胃癌 254 例で，倫理委員会の承認を得て，研究に対する同意書を得た症例であった．これらの症例のうち，S-1 による術後補助化学療法が施行された症例は 147 例, 手術単独症例は 107 例であった. これらの症例の手術検体から得られた癌組織と近接正常粘膜の凍結検体より mRNA を抽出し，KIAA1199 遺伝子の発現量を定量的 PCR 法で計測し, 臨床病理学的因子および生存との関係を検討した．また, 胃癌細胞株において KIAA1199 遺伝子をノックダウンし，増殖能, 浸潤能, 5-FU への感受性を評価した．
3. 結果
KIAA1199mRNA 発現量は近接正常粘膜より癌組織で有意に高かった（P<0.0001）．胃癌組織における KIAA1199mRNA の発現量と臨床病理学的因子との関係の検討では，いずれの臨床病理学的因子とも有意な関係を認めなかった． KIAA1199mRNA の発現量と S-1 の術後補助化学療法を施行した症例において KIAA1199mRNA の発現量と生存との関係の検討では，S-1 の補助化学療法を施行した症例において，KIAA1199 高発現群の生存率は低発現群と比較すると有意に不良であった（P<0.0001）．さらに，多変量解析にてKIAA1199 高発現は独立した予後不良因子であった（P＝0.0074）．その一方，手術単独症例においては， KIAA1199 高発現群と低発現群間で生存率に有意差は認められなかった．胃癌細胞株を用いて KIAA1199 をノックダウンすると，増殖能および浸潤能の低下が認められた（P<0.05）．さらに 5-FU への感受性の増加が認められた（P<0.05）．
4．考察
胃癌において，KIAA1199 発現が増殖能，浸潤能などの悪性度を増強することと 5-FU に対する耐性因子となる機序については，現在までに十分に明らかとはなっていないが, 過去の報告からは以下のように考えられる．大きく分けて，Wnt/β-catenin 経路によるもの，Protein kinase C α(PKCα）シグナルを介するもの，EGFR を介するものの 3 つの因子が挙げられる．まず，Wnt/β-catenin 経路を介するものであるが，大腸癌細胞株において KIAA1199 をノックダウンすると， β-catenin が抑制され, Wnt/β-catenin 経路が減衰し細胞の増殖が抑制されることが報告されている(Birkenkamp-Demtroder et al., 2011). 2つ目は Protein kinase C α(PKCα）シグナルを介するものであるが， KIAA1199 は小胞体よりカルシウムイオンを放出し PKCαの活性化をもたらし, 細胞の遊走性と浸潤性を増加させる(Evensen et al.,2013)．3 つ目は, EGFR を介するものである．KIAA1199 は EGFR 媒介上皮間移行（Epithelial Mesenchymal Transition：EMT）を促進し, 癌の転移と薬剤耐性を促進する（Shostaka et al., 2014）. 最後に, 本検討からも KIAA1199 自体が 5-FU
抵抗性となっている可能性が示唆される.
結論として KIAA1199mRNA 発現は，S-1 における術後補助化学療法を受けた局所進行胃癌症例における有用な予後予測因子である可能性が示唆された．そのメカニズムとして，癌組織における KIAA1199 の 5-FU 耐性への関与が示唆されたことから，KIAA1199 は胃癌薬物療法における新しいターゲットになりえる可能性が考えられた.
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