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Photosensitizer verteporfin inhibits the growth of YAP‑ and TAZ‑dominant gastric cancer cells by suppressing the anti‑apoptotic protein Survivin in a light‑independent manner

長谷川 隆 鳥取大学

2022.03.04

概要

令和4年1月

長谷川隆


学位論文審査要旨






義 之

副主査





善 久









主論文
Photosensitizer verteporfin inhibits the growth of YAP- and TAZ-dominant gastric
cancer cells by suppressing the anti-apoptotic protein Survivin in a
light-independent manner
(光感受性物質ベルテポルフィンは光非依存性に抗アポトーシス蛋白質サバイビンを抑制
することでYAPおよびTAZ優位な胃癌細胞の増殖を阻害する)
(著者:長谷川隆、杉原誉明、星野由樹、樽本亮平、松木由佳子、神田努、高田知朗、
永原天和、的野智光、磯本一)
令和3年

ONCOLOGY

LETTERS

22巻 703

参考論文
1. Next-generation laser-based photodynamic endoscopic diagnosis using
5-aminolevulinic acid for early gastric adenocarcinoma and gastric adenoma
(早期胃癌・腺腫に対する5-アミノレブリン酸を用いた次世代の光線力学内視鏡診断)
(著者:坂口琢紀、木下英人、池淵雄一郎、神田努、山下太郎、菓裕貴、藤井政至、
枝野未來、長谷川隆、斧山巧、吉田亮、河口剛一郎、八島一夫、磯本一)
令和2年

Annals of Gastroenterology

33巻

257頁〜264頁













Photosensitizer verteporfin inhibits the growth of YAP- and TAZ-dominant gastric
cancer cells by suppressing the anti-apoptotic protein Survivin in a
light-independent manner
(光感受性物質ベルテポルフィンは光非依存性に抗アポトーシス蛋白質サバイビンを抑制
することでYAPおよびTAZ優位な胃癌細胞の増殖を阻害する)

胃癌において転写調節因子Yes-associated protein (YAP)高発現は予後不良と報告され
ている。更に印環細胞癌はYAPのパラログであるtranscriptional coactivator with
PDZ-binding motif(TAZ)陽性と報告され遺伝的特性が異なる可能性が示唆される。更に
YAP/TAZは、癌細胞が血管のような形態 (血管擬態、vascular mimicry)をとることで悪性
化に関与しているとも報告されている。既に、加齢黄斑変性症治療薬として臨床応用され
ているverteporfin (VP)は、光線力学療法(PDT)の光感受性物質としてのみならず、近年
YAP阻害剤としての作用が明らかになってきた。本研究では異なる遺伝子発現特性を有す胃
癌細胞株に対するVPの光非依存的な治療効果を検証した。




4種類の胃癌細胞株(Kato-III、NUGC-4、 MKN-45、 MKN-74)のうち、YAP優位・TAZ優位

の胃癌細胞株を1種類ずつ選択した。それぞれの細胞株に対し、異なる濃度(10、 15、 20
µ M ) と 時 間 ( 2 4、 4 8 、 72 時 間 ) のVP投与を行い、MTSアッセイを実施した。更に、コ
ロニー形成はクリスタルバイオレット染色で検討し、遺伝子発現(connective tissue
growth factor、 CTGF; cysteine-rich angiogenic inducer 61、 CYR61; Survivin)と蛋
白発現(YAP/TAZ、 CTGF、 Survivin)も検討した。細胞死はAnnexinV+SYTOX green染色を
用いて評価した。vascular mimicryに対する効果はtube formation assayで評価した。作
用機序の検討はsiRNAを用いてYAP/TAZ遺伝子のノックダウンにて行った。




4種類の細胞株のうち、MKN-74(中分化型、 YAP優位発現)、MKN-45(低分化型、 TAZ

優位発現)を選択した。MKN-45およびMKN-74はいずれの細胞株においても濃度依存的かつ
時間依存的に腫瘍増殖抑制効果を示した。低分化型TAZ優位胃癌細胞株であるMKN-45が中分

化型YAP優位胃癌細胞株であるMKN-74よりもVPの取り込みが早く、感受性が高かった。各細
胞でYAPとTAZはVP投与後2時間で核内から細胞質へ局在を変え、YAPとTAZの蛋白発現は12
時間でほぼ消失した。更に、その下流の抗アポトーシス蛋白質Survivinの発現の低下を介
して、アポトーシス誘導を認めた。両細胞共に濃度依存性に細胞死の増加を認めた。tube
formation assayでは、VPはvascular mimicryを抑制する事も確認された。遺伝子のノック
ダウンによる検討ではYAPとTAZを同時に抑制した場合にのみ、Survivinを抑制し、
Casepase3/7の誘導により、増殖抑制効果が認められた。




今回の研究でVPの有するYAP/TAZ同時抑制の効果が、Survivinを介してアポトーシスを誘

導し、腫瘍増殖抑制かつvascular mimicry抑制に関わる事が明らかになった。
YAPとTAZの役割の違いについてはまだ不明な点が多いが、癌細胞の種類によってその発
現に差がある(YAP優位・TAZ優位)事が知られている。更には、TAZの発現量はYAPの発現
増加により抑制されると報告されており、相互に補完しあっている可能性が示唆される。
今回の検討により、VPはYAPとTAZを同時抑制する特徴を有する事で、その相互補完作用を
阻害し、腫瘍増殖抑制効果を発揮する事を明らかにし得た。更に、vascular mimicryに関
しても、胃癌の予後不良因子として報告されている。これまでに、VPはYAP阻害により
vascular mimicryを抑制するとの報告があり、今回の検討により胃癌細胞株でもその抑制
効果が確認された。このことからも、VPは予後不良の胃癌細胞に対する有効な治療薬とな
り得ると考えられた。




VPはYAPとTAZの同時抑制効果を有し、抗アポトーシス蛋白質Survivinを介して、異なる

遺伝的特性を有す胃癌細胞株に増殖抑制効果かつvascular mimicryの抑制効果を発揮した。
既に臨床応用されているVPは新たな胃癌の治療薬の有力な候補と考えられる。

この論文で使われている画像

参考文献

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I,

Jemal A and Bray F: Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN

Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in

185 countries. CA Cancer J Clin 71: 209‑249, 2021.

2. Sitarz R, Skierucha M, Mielko J, Offerhaus GJA, Maciejewski R

and Polkowski WP: Gastric cancer: Epidemiology, prevention,

classification and treatment. Cancer Manag Res 10: 239‑248, 2018.

3. Takahashi T, Saikawa Y and Kitagawa Y: Gastric cancer: Current

status of diagnosis and treatment. Cancers (Basel) 5: 48‑63, 2013.

4. Sugano K: Screening of gastric cancer in Asia. Best Pract Res

Clin Gastroenterol 29: 895‑905, 2015.

5. Japanese Gastric Cancer Association: Japanese gastric cancer

treatment guidelines 2014 (ver. 4). Gastric Cancer 20: 1‑19, 2017.

6. Wagner AD, Syn NL, Moehler M, Grothe W, Yong WP, Tai BC,

Ho J and Unverzagt S: Chemotherapy for advanced gastric

cancer. Cochrane Database Syst Rev 8: CD004064, 2017.

7. Pan D: Hippo signaling in organ size control. Genes Dev 21:

886‑897, 2007.

8. Zanconato F, Cordenonsi M and Piccolo S: YAP/TAZ at the roots

of cancer. Cancer Cell 29: 783‑803, 2016

9. Zhang J, Xu ZP, Yang YC, Zhu JS, Zhou Z and Chen WX: Expression

of yes‑associated protein in gastric adenocarcinoma and inhibitory

effects of its knockdown on gastric cancer cell proliferation and

metastasis. Int J Immunopathol Pharmacol 25: 583‑590, 2012.

10. Zanconato F and Piccolo S: Eradicating tumor drug resistance at

its YAP ‑biomechanical roots. EMBO J 35: 459‑461, 2016.

11. Zhou Y, Wang Y, Zhou W, Chen T, Wu Q, Chutturghoon VK,

Lin B, Geng L, Yang Z, Zhou L and Zheng S: YAP promotes

multi‑drug resistance and inhibits autophagy‑related cell death

in hepatocellular carcinoma via the RAC1‑ROS‑mTOR pathway.

Cancer Cell Int 19: 179, 2019.

12. Song J, Xie LX, Zhang XY, Hu P, Long MF, Xiong F, Huang J

and Ye XQ: Role of YAP in lung cancer resistance to cisplatin.

Oncol Lett 16: 3949‑3954, 2018.

13. Song R, Gu D, Zhang L, Zhang X, Yu B, Liu B and Xie J:

Functional significance of Hippo/YAP signaling for drug resis‑

tance in colorectal cancer. Mol Carcinog 57: 1608‑1615, 2018.

14. Lu T, Sun L and Zhu X: Yes‑associated protein enhances prolif‑

eration and attenuates sensitivity to cisplatin in human gastric

cancer cells. Biomed Pharmacother 105: 1269‑1275, 2018.

15. Shi J, Li F, Yao X, Mou T, Xu Z, Han Z, Chen S, Li W, Yu J,

Qi X, et al: The HER4‑YAP1 axis promotes trastuzumab resis‑

tance in HER2‑positive gastric cancer by inducing epithelial and

mesenchymal transition. Oncogene 37: 3022‑3038, 2018.

16. Hu X, Xin Y, Xiao Y and Zhao J: Overexpression of YAP1 is corre‑

lated with progression, metastasis and poor prognosis in patients

with gastric carcinoma. Pathol Oncol Res 20: 805‑811, 2014.

17. Yue G, Sun X, Gimenez‑Capitan A, Shen J, Yu L, Teixido C, Guan W,

Rosell R, Liu B and Wei J: TAZ is highly expressed in gastric signet

ring cell carcinoma. Biomed Res Int 2014: 393064, 2014.

18. Cruess AF, Zlateva G, Pleil AM and Wirostko B: Photodynamic

therapy with verteporfin in age‑related macular degeneration: A

systematic review of efficacy, safety, treatment modifications and

pharmacoeconomic properties. Acta Ophthalmol 87: 118‑132,

2009.

11

19. Mae Y, Kanda T, Sugihara T, Takata T, Kinoshita H, Sakaguchi T,

Hasegawa T, Tarumoto R, Edano M, Kurumi H, et al:

Verteporfin‑photodynamic therapy is effective on gastric cancer

cells. Mol Clin Oncol 13: 10, 2020.

20. Dasari VR, Mazack V, Feng W, Nash J, Carey DJ and Gogoi R:

Verteporfin exhibits YAP‑independent anti‑proliferative and

cytotoxic effects in endometrial cancer cells. Oncotarget 8:

28628‑28640, 2017.

21. Al‑Moujahed A, Brodowska K, Stryjewski TP, Efstathiou NE,

Vasilikos I, Cichy J, Miller JW, Gragoudas E and Vavvas DG:

Verteporfin inhibits growth of human glioma in vitro without

light activation. Sci Rep 7: 7602, 2017.

22. Dong L, Lin F, Wu W, Liu Y and Huang W: Verteporfin inhibits

YAP‑induced bladder cancer cell growth and invasion via Hippo

signaling pathway. Int J Med Sci 15: 645‑652, 2018.

23. Livak KJ and Schmittgen TD: Analysis of relative gene expres‑

sion data using real‑time quantitative PCR and the 2(‑Delta Delta

C(T)) method. Methods 25: 402‑408, 2001.

24. Schneider CA, Rasband WS and Eliceiri KW: NIH image to

imageJ: 25 years of image analysis. Nat Methods 9: 671‑675,

2012.

25. Huggett MT, Jermyn M, Gillams A, Illing R, Mosse S, Novelli M,

Kent E, Bown SG, Hasan T, Pogue BW and Pereira SP: Phase I/II

study of verteporfin photodynamic therapy in locally advanced

pancreatic cancer. Br J Cancer 110: 1698‑1704, 2014.

26. B r o d ow s k a K , A l ‑ M o uj a h e d A , M a r m a l i d o u A,

Meyer Zu Horste M, Cichy J, Miller JW, Gragoudas E and

Vavvas DG: The clinically used photosensitizer Verteporfin

(VP) inhibits YAP‑TEAD and human retinoblastoma cell growth

in vitro without light activation. Exp Eye Res 124: 67‑73, 2014.

27. Feng J, Gou J, Jia J, Yi T, Cui T and Li Z: Verteporfin, a suppressor

of YAP‑TEAD complex, presents promising antitumor proper‑

ties on ovarian cancer. Onco Targets Ther 9: 5371‑5381, 2016.

28. Wang C, Zhu X, Feng W, Yu Y, Jeong K, Guo W, Lu Y and

Mills GB: Verteporfin inhibits YAP function through up‑regu‑

lating 14‑3‑3σ sequestering YAP in the cytoplasm. Am J Cancer

Res 6: 27‑37, 2015.

29. Kang W, Tong JH, Chan AW, Lee TL, Lung RW, Leung PP,

So KK, Wu K, Fan D, Yu J, et al: Yes‑associated protein 1

exhibits oncogenic property in gastric cancer and its nuclear

accumulation associates with poor prognosis. Clin Cancer

Res 17: 2130‑2139, 2011.

30. Li P, Sun D, Li X, He Y, Li W, Zhao J, Wang Y, Wang H and

Xin Y: Elevated expression of Nodal and YAP1 is associated

with poor prognosis of gastric adenocarcinoma. J Cancer Res

Clin Oncol 142: 1765‑1773, 2016.

31. Hong SA, Son MW, Cho J, Jang SH, Lee HJ, Lee JH, Cho HD,

Oh MH and Lee MS: Low angiomotin‑p130 with concomitant

high Yes‑associated protein 1 expression is associated with

adverse prognosis of advanced gastric cancer. APMIS 125:

996‑1006, 2017.

32. Huang S, Zhu L, Cao Y, Li L, Xie Y, Deng J and Xiong J:

Significant association of YAP1 and HSPC111 proteins with

poor prognosis in Chinese gastric cancer patients. Oncotarget 8:

80303‑80314, 2017.

33. Zhang L, Song X, Li X, Wu C and Jiang J: Yes‑Associated protein

1 as a novel prognostic biomarker for gastrointestinal cancer: A

meta‑analysis. Biomed Res Int 2018: 4039173, 2018.

34. Choi W, Kim J, Park J, Lee DH, Hwang D, Kim JH, Ashktorab H,

Smoot D, Kim SY, Choi C, et al: YAP/TAZ initiates gastric

tumorigenesis via upregulation of MYC. Cancer Res 78:

3306‑3320, 2018.

35. Morin‑Kensicki EM, Boone BN, Howell M, Stonebraker JR,

Teed J, Alb JG, Magnuson TR, O'Neal W and Milgram SL:

Defects in yolk sac vasculogenesis, chorioallantoic fusion, and

embryonic axis elongation in mice with targeted disruption of

Yap65. Mol Cell Biol 26: 77‑87, 2006.

36. Tian Y, Kolb R, Hong JH, Carroll J, Li D, You J, Bronson R,

Yaffe MB, Zhou J and Benjamin T: TAZ promotes PC2 degra‑

dation through a SCFbeta‑Trcp E3 ligase complex. Mol Cell

Biol 27: 6383‑6395, 2007.

37. Plouffe SW, Lin KC, Moore JL III, Tan FE, Ma S, Ye Z, Qiu Y,

Ren B and Guan KL: The Hippo pathway effector proteins YAP

and TAZ have both distinct and overlapping functions in the cell.

J Biol Chem 293: 11230‑11240, 2018.

38. Hayashi H, Higashi T, Yokoyama N, Kaida T, Sakamoto K,

Fukushima Y, Ishimoto T, Kuroki H, Nitta H, Hashimoto D, et al:

An imbalance in TAZ and YAP expression in hepatocellular

carcinoma confers cancer stem cell‑like behaviors contributing

to disease progression. Cancer Res 75: 4985‑4997, 2015.

12

HASEGAWA et al: VERTEPORFIN INHIBITS YAP‑ AND TAZ‑DOMINANT GASTRIC CANCER CELLS

39. Finch‑Edmondson ML, Strauss RP, Passman AM, Sudol M,

Yeoh GC and Callus BA: TAZ protein accumulation is nega‑

tively regulated by YAP abundance in mammalian cells. J Biol

Chem 290: 27928‑27938, 2015.

40. Altieri DC: Survivin, versatile modulation of cell division and

apoptosis in cancer. Oncogene 22: 8581‑8589, 2003.

41. Tamm I, Wang Y, Sausville E, Scudiero DA, Vigna N,

Oltersdorf T and Reed JC: IAP‑family protein survivin inhibits

caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax,

caspases, and anti‑cancer drugs. Cancer Res 58: 5315‑5320, 1998.

42. Cerda‑Opazo P, Valenzuela‑Valderrama M, Wichmann I,

Rodríguez A, Contreras‑Reyes D, Fernández EA, CarrascoAviño G, Corvalán AH and Quest AFG: Inverse expression of

survivin and reprimo correlates with poor patient prognosis in

gastric cancer. Oncotarget 9: 12853‑12867, 2018.

43. Bertazza L, Mocellin S, Marchet A, Pilati P, Gabrieli J, Scalerta R

and Nitti D: Survivin gene levels in the peripheral blood of

patients with gastric cancer independently predict survival.

J Transl Med 7: 111, 2009.

44. Zhang J, Zhu Z, Sun Z, Sun X, Wang Z and Xu H: Survivin gene

expression increases gastric cancer cell lymphatic metastasis by

up‑regulating vascular endothelial growth factor‑C expression

levels. Mol Med Rep 9: 600‑606, 2014.

45. Da C, Xin Y, Zhao J and Luo X: Significance and relationship

between Yes‑associated protein and survivin expression in gastric

carcinoma and precancerous lesions. World J Gastroenterol 15:

4055‑4061, 2009.

46. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM,

Pe'er J, Trent JM, Meltzer PS and Hendrix MJ: Vascular

channel formation by human melanoma cells in vivo and

in vitro: Vasculogenic mimicry. Am J Pathol 155: 739‑752,

1999.

47. Zhang S, Zhang D and Sun B: Vasculogenic mimicry: Current

status and future prospects. Cancer Lett 254: 157‑164, 2007.

48. Sun J, Sun B, Sun R, Zhu D, Zhao X, Zhang Y, Dong X, Che N,

Li J, Liu F, et al: HMGA2 promotes vasculogenic mimicry and

tumor aggressiveness by up‑regulating Twist1 in gastric carci‑

noma. Sci Rep 7: 2229, 2017.

49. Bora‑Singhal N, Nguyen J, Schaal C, Perumal D, Singh S,

Coppola D and Chellappan S: YAP1 regulates OCT4 activity and

SOX2 expression to facilitate self‑renewal and vascular mimicry

of stem‑like cells. Stem Cells 33: 1705‑1718, 2015.

50. Wei H, Wang F, Wang Y, Li T, Xiu P, Zhong J, Sun X and

Li J: Verteporfin suppresses cell survival, angiogenesis and

vasculogenic mimicry of pancreatic ductal adenocarcinoma via

disrupting the YAP‑TEAD complex. Cancer Sci 108: 478‑487,

2017.

51. Kim HS, Won YJ, Shim JH, Kim HJ, Kim J, Hong HN and

Kim BS: Morphological characteristics of vasculogenic mimicry

and its correlation with EphA2 expression in gastric adenocarci‑

noma. Sci Rep 9: 3414, 2019.

52. Kang MH, Jeong GS, Smoot DT, Ashktorab H, Hwang CM,

Kim BS, Kim HS and Park YY: Verteporfin inhibits gastric

cancer cell growth by suppressing adhesion molecule FAT1.

Oncotarget 8: 98887‑98897, 2017.

53. Xiong J, Wang S, Chen T, Shu X, Mo X, Chang G, Chen JJ,

Li C, Luo H and Lee JD: Verteporfin blocks Clusterin which is

required for survival of gastric cancer stem cell by modulating

HSP90 function. Int J Biol Sci 15: 312‑324, 2019.

54. Giraud J, Molina‑Castro S, Seeneevassen L, Sifré E, Izotte J,

Tiffon C, Staedel C, Boeuf H, Fernandez S, Barthelemy P, et al:

Verteporfin targeting YAP1/TAZ‑TEAD transcriptional activity

inhibits the tumorigenic properties of gastric cancer stem cells.

Int J Cancer 146: 2255‑2267, 2020.

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Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0

International (CC BY-NC-ND 4.0) License.

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