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多階層網羅的分⼦発現解析による胸腺上皮細胞の性状解明

田中, 優 東京大学 DOI:10.15083/0002005081

2022.06.22

概要

胸腺は抗原認識が可能でかつ⾃⼰寛容性を獲得したT細胞の成熟の場であり、幼若なT前駆細胞と胸腺上⽪細胞（thymic epithelial cell: TEC）との双⽅向作⽤がT細胞の産⽣に不可⽋である。胸腺上⽪細胞は⽪質胸腺上⽪細胞（cortical TEC:cTEC）と髄質胸腺上⽪細胞（medullary TEC: mTEC）とに⼤別され、各々がT細胞の選択に異なる重要な役割を果たしているが、その細胞学的特徴には未だ不明な点が多い。

近年次世代シークエンサーを⽤いた網羅的な解析が盛んに⾏われるようになりTECにおいても報告が多くなされているが、cTECに主眼を置いた研究は少ない。また、抗原認識が可能で⾃⼰寛容を獲得したT細胞の産⽣のために、cTECとmTECは異なるタンパク質分解系を持っており、それゆえタンパク質レベルでの解析は⾮常に重要である。タンパク質の網羅的な解析は質量分析器を⽤いて⾏われているが、解析には必要なタンパク質の量が多いこと、核酸のように増幅させることが不可能であることもあり、TECでのデータは今まで報告がない。

本研究では胸腺の過形成が⾒られるKeratin 5 promoter-driven cyclinD1-transgenic（K5D1）マウスを⽤い、プロテオームによる網羅的なタンパク質解析に⼗分な細胞を精製した。RNAレベルでの網羅的解析であるトランスクリプトームとタンパク質レベルでの網羅的解析であるプロテオームを組み合わせてTECにおける多階層網羅的分⼦発現解析を⾏い、cTECおよびmTECのそれぞれに特徴的な分⼦を多数同定した。さらにcTECに特異的に発現する胸腺プロテアソームを⽋損するマウスを⽤いたプロテオーム解析を⾏い、胸腺プロテアソームの⽋損がcTECに及ぼす影響についても評価を⾏った

1.K5D1マウスの過形成胸腺内における成熟し⾃⼰寛容を獲得したT細胞の産⽣
K5D1マウスでは胸腺が過形成であり、cTECおよびmTECの細胞数は正常マウスと⽐較して著しく増加していた。しかしK5D1マウスにおける過形成胸腺の環境においても、正常マウスと同様に抗原認識が可能で⾃⼰寛容を獲得したT細胞の産⽣および選択が可能であることが明らかになった。K5D1マウスのcTECおよびmTECは、胸腺におけるT細胞分化に関わるタンパク質の研究⽬的に耐えうると考えられた。

2.K5D1マウスのcTECとmTECのFACSによる精製
K5D1マウス胸腺からB6マウスと同様に、セルソーターを⽤いてcTECとmTECを純度良く精製することが可能であった。しかしながら、表⾯分⼦マーカーを⽤いてcTECを精製する際にはcTEC内部にCD4+CD8+胸腺細胞を包含する胸腺ナース細胞も同時に精製されるため、cTECから抽出したRNAおよびタンパク質にはCD4+CD8+胸腺細胞に由来するRNAおよびタンパク質が混⼊することが避けられない。実際にcTECから抽出したRNAおよびタンパク質のうち20〜27%のRNAおよび3〜5%のタンパク質はCD4+CD8+胸腺細胞に由来すると推定された。⼀⽅mTECに関しては、胸腺細胞との複合体形成は⾒られず、胸腺細胞の混⼊なしに精製することが可能であった。

3.精製したB6マウスおよびK5D1マウスcTECとmTECを⽤いたRNA-seq
プロテオームによるcTECとmTECの⽐較に先⽴ち、B6マウスおよびK5D1マウスcTECとmTECのトランスクリプトームによる⽐較を⾏ったところ、強制発現されているCcnd1遺伝⼦および細胞周期に関連する遺伝⼦の発現を除けば、K5D1マウスcTECまたはmTECの全体的な遺伝⼦発現はB6マウスcTECまたはmTECと同等であると⾒なせることが明らかとなった。また、cTECとmTECとの間には遺伝⼦発現に⼤きな差があることも確認された。

4.精製したK5D1マウスcTECとmTECを⽤いたLC-MS/MSの結果、およびRNA-seqの結果とのトランスオミクス解析
前項3の結果を鑑み、K5D1マウス胸腺をB6マウス胸腺の代替として⽤い精製したcTECとmTECを⽤いてプロテオーム解析を⾏うこととし、精製したK5D1マウスcTECおよびmTECをLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）での解析に供した。その結果、K5D1マウスcTECまたはmTECで発現されているタンパク質が計5753種類同定され、加えてcTECとmTECとの間ではタンパク質の発現に明らかな差が⾒られた。特にcTECの機能を特徴付ける分⼦であるCathepsinL、β5t、Tsspのタンパク質発現はK5D1マウスcTECで⾼く、mTECの機能を特徴付ける分⼦であるCathepsinS、Aire、CD40のタンパク質発現はK5D1マウスmTECで⾼かった。またcTECのプロテオームでの解析の結果は、トランスクリプトームの結果に⽐してCD4+CD8+胸腺細胞の影響が少なかった。トランスクリプトームとプロテオームの結果を統合することで、いずれの解析でもcTECまたはmTECで有意に発現の⾼い分⼦を計401種類同定することができた。この中にはTECでの機能が未知の分⼦が多く含まれており、今後の研究のさらなる研究が期待される。

5.B6-β5tKOマウス、K5D1-β5tKOマウスのcTECを⽤いたRNA-seq
β5tは胸腺プロテアソームを構成するサブユニットの⼀つでcTECに特異的に発現しており、この⽋損により胸腺プロテアソームは構成されなくなる。プロテオームの観点から胸腺プロテアソームの⽋損がcTECに及ぼす影響を明らかにすることを試みた。B6-β5tKOマウスcTECおよびK5D1-β5tKOマウスcTECのRNA-seqを⾏い、B6マウスcTEC・mTECやK5D1マウスcTEC・mTECのトランスクリプトームとの⽐較を⾏ったところ、B6-β5tKOマウスcTECとB6マウスcTECとの間で全体的な遺伝⼦発現パターンは近いことが予想された。またB6-β5tKOマウスcTECとK5D1-β5tKOマウスcTECの全体的な遺伝⼦発現パターンも相似していると考えられた。

6.K5D1-β5tKOマウスcTECのプロテオームおよびβ5tKOマウスcTECにおけるプロテアソームサブユニットのタンパク質発現量減少
前項5の結果を鑑み、K5D1-β5tKOマウスcTECとK5D1マウスcTECのプロテオームを⽐較したところ、β5tタンパク質の発現がK5D1-β5tKOマウスcTECでK5D1マウスcTECに⽐べて減少してはいたが、K5D1-β5tKOマウスcTECとK5D1マウスcTECの間でのβ5tのfoldchangeは0.40であり、本来K5D1-β5tKOマウスcTECではβ5tが⽋損しているにしては⼤きい値であると考えられた。

K5D1-β5tKOマウスcTECとK5D1マウスcTECとの間のタンパク質の発現パターンの差は軽度なものにとどまっていた。しかしながらK5D1-β5tKOマウスcTECにおいてはK5D1マウスcTECに⽐べて⼤部分のプロテアソームサブユニットは減少すること、⼀⽅β5およびβ5iは増加していた。またフローサイトメーターの実験ではB6-β5tKOマウスcTECにおいてもB6マウスcTECと⽐べてプロテアソームサブユニットの発現が低下しており、プロテアソームの量が減少していることが⽰唆された。

7.β5tKOマウスcTECにおけるストレス応答反応やオートファジー、MHCclassIの発現
前項6でβ5tKOマウスcTECではコントロールマウスcTECと⽐較してプロテアソームが減少することが明らかになったが、プロテアソームの活性には変化がなかった。またβ5tKOマウスcTECでストレス応答反応やオートファジーが亢進するという結果は得られなかった。またβ5tKOマウスcTECではコントロールマウスTECと⽐較してMHCclassIの発現にも差が⾒られなかった。

今回、K5D1マウスを⽤いることで正常マウスと近い細胞学的特徴を⽰すTECを⼤量に精製することでTECのタンパク質の網羅的解析が⽐較的少数の胸腺から⾏うことができた。トランスクリプトームとプロテオームを統合するることで、cTECとmTECに特徴的な分⼦を多数同定できた。同定されたこれらの分⼦にはTECにおける機能が未知のものが多く含まれており、今後TECにおける機能解明がさらに進むことが⼤いに期待される。また、K5D1-β5tKOマウスcTECのプロテオームからは、⼤部分のプロテアソームサブユニットの発現が低下しβ5およびβ5iが上昇していることが判明した。しかしながらβ5tKOマウスcTECにおいて、ストレス応答反応やオートファジーの更新などはみられず、胸腺プロテアソームはCD8T細胞の適切な選択を⾏うために必要なMHCclassIに提⽰される⾃⼰ペプチドを産⽣することに特化していることが考えられた。

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