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C型肝炎関連肝癌治療後抗ウイルス療法後の肝癌再発に関する検討

木下, 瑞希 東京大学 DOI:10.15083/0002005026

2022.06.22

概要

【目的】
直接作用型抗ウイルス薬（DAA）によりC型肝炎関連肝癌治療後の患者においても安全かつ高確率にウイルス学的著効（SVR）が達成可能となった。しかし一方で肝癌根治治療後のDAA治療による肝癌再発促進について肯定的報告、否定的報告があり、未だ結論は出ていない。我々は以前、初発肝癌に対して根治的にラジオ波焼灼療法（RFA）施行後2年以内にDAA治療を受けた患者、インターフェロン（IFN）治療を受けた患者及び抗ウイルス療法を受けていない患者それぞれの肝癌再発率を比較し、DAA治療群は他の二群と比較して肝癌再発率が高くはないことを示した。この研究における対象患者は初回肝癌治療から抗ウイルス療法開始までの期間を2年以内と限定し、抗ウイルス療法開始前に肝癌再発を認めた患者や肝癌最終治療から2年以上経過している患者は除外していた。これは肝癌根治治療後ほとんどの患者にDAA治療が行われている現状においては非常に限定的な集団であった。そこで本研究では、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始までの期間を限定せず、複数回肝癌治療歴を有する患者も含め、より実臨床に則した集団を対象として、IFN治療後、DAA治療後の肝癌再発率、再発形式及び肝機能の推移について比較検討することを目的とした。

【方法】
1990年から2016年までにC型肝炎関連肝癌に対し根治的RFAを施行後、DAA治療を行った147人(DAA群：男性87人、女性60人、年齢中央値74歳)、IFN治療を行った156人(IFN群：男性117人、女性39人、年齢中央値65歳)を対象とした。抗ウイルス療法開始時を起点とした累積肝癌再発率をKaplan-Meier法で、肝癌再発のリスク因子をCox比例ハザードモデルで検討した。再発形式はBCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）病期分類に準じて以下の四群に分類して評価した。
・ステージ0：単発かつ径2センチ未満の肝内再発
・ステージA：単発かつ径2センチ以上あるいは3個以下かつ3センチ以下の肝内再発
・ステージB：3個超あるいは2-3個かつ3センチ超の肝内再発
・ステージC：肝外転移あるいは脈管侵襲
また肝癌再発時の各腫瘍マーカーの値（AFP値、AFP-L3値、DCP値）と抗ウイルス療法時点からの各腫瘍マーカーの上昇（ΔAFP値、ΔAFP-L3値、ΔDCP値）をそれぞれ比較して評価した。さらに肝機能の評価として抗ウイルス療法開始時点から48週後までの非代償性化率、抗ウイルス療法開始時点から4・8・12週後のALT値の推移、24・48週後のアルブミン値・総ビリルビン値・血小板数の推移を評価した。

【結果】
DAA群の患者はIFN群と比較して有意に高齢で(74.4vs.65.3歳,P<0.001)、女性の割合が高く（41vs.25%,P=0.005）、ALT高値、血小板数低値、AFP-L3高値であった。肝硬変を有する患者の割合は両群で有意差を認めなかった（IFN群76%vs.DAA群74%,P=0.69）。DAA群の患者はIFN群と比較して有意に肝癌最終治療時の腫瘍径が小さく、単発である割合が高く、また肝癌複数回治療歴を有する割合が高かった。IFN群で47人（37%）、DAA群で135人（92%）がSVRを達成していた。また年齢、性別、血小板数、肝癌治療歴をマッチさせて両群からそれぞれ61人の患者を抽出しマッチング解析を行った。この際AFP-L3値のみDAA群で有意に高値であった（P=0.004）。観察期間中央値IFN群7.2年、DAA群1.8年で、IFN群の136人、DAA群の80人に肝癌再発を認めた。累積肝癌再発率はIFN群で1年後39%、2年後61%、DAA群で1年後39%、2年後60%であり、二群間に有意差を認めなかった（P=0.43）。またマッチング解析の結果、累積肝癌再発率はIFN群で1年後46%、2年後70%、DAA群で1年後51%、2年後76%であり、両マッチング患者群間で累積肝癌再発率に有意差を認めなかった（P=0.68）。

患者全体の単変量解析においてP<0.10となったのは血清アルブミン低値、AFP高値、AFP-L3高値、DCP高値、肝硬変、最終治療時の腫瘍数が複数であること、肝癌複数回治療歴、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始までの期間が短いことであった。これらの因子で補正した多変量解析ではAFP-L3高値、肝癌複数回治療歴、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始までの期間が短いことが抗ウイルス療法後肝癌再発の独立リスク因子であった。IFN群の単変量解析においてP<0.10となったのはAFP高値、AFP-L3高値、肝硬変を有すること、肝癌複数回治療歴、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始までの期間が短いこと、SVR達成であった。これらの因子で補正した多変量解析では肝癌複数回治療歴、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始までの期間が短いことがIFN治療後肝癌再発の有意なリスク因子であった。DAA群の単変量解析においてP<0.10となったのは総ビリルビン高値、血清アルブミン低値、AFP-L3高値、DCP高値、複数回肝癌治療歴、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始までの期間が短いことであった。これらの因子で補正した多変量解析では肝癌複数回治療歴、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始までの期間が短いことがDAA治療後肝癌再発の独立リスク因子であった。

IFN群とDAA群の間で肝癌再発形式については有意差を認めなかった（P=0.70）。両群とも単発あるいは3個以内かつ3センチ以下（ステージ0またはA）の肝内再発が大部分を占め、IFN群で116人（85%）、DAA群で67人（84%）であった。肝外転移を認めたのはIFN群で1人（傍大動脈リンパ節転移）、DAA群で2人（1人は胆管浸潤、もう1人は門脈腫瘍栓と多発肺転移）であった。肝内再発と肝外転移の両方を認めた患者はいなかった。肝癌再発時の腫瘍マーカーについては、AFP値、ΔAFP値は二群間で有意差を認めなかった。AFP-L3値はDAA群で有意に高値であったが、ΔAFP-L3値は二群間に有意差を認めなかった。DCP値は二群間で有意差を認めず、ΔDCP値はIFN群で有意に高値であった。

SVR達成の有無、肝癌治療歴、肝硬変の有無それぞれと肝癌再発率の関係についてサブグループ解析を行った。SVRを達成した患者（以下SVR群）の累積肝癌再発率をSVR未達成の患者（以下非SVR群）の累積肝癌再発率と比較すると、IFN群のSVR群と非SVR群ではP=0.08で有意ではないものの非SVR群の累積肝癌再発率が高い傾向を認めた。またDAA群のSVR群と非SVR群ではP=0.48で有意差を認めなかった。両群のSVR群同士を比較すると、IFN群のSVR群の累積肝癌再発率はIFN群で1年後35%、2年後53%、DAA群のSVR群では1年後37%、2年後60%で、二群間に有意差を認めなかった（P=0.85）。肝癌初回治療後に抗ウイルス療法を導入された患者（以下肝癌初回治療群）と肝癌複数回治療後に抗ウイルス療法を導入された患者（以下肝癌複数回治療群）の累積肝癌再発率を比較すると、IFN群の肝癌初回治療群と肝癌複数回治療群ではP=0.004、DAA群の肝癌初回治療群と肝癌複数回治療群ではP=0.01でいずれも肝癌複数回治療群の累積肝癌再発率が有意に高値であった。両群の肝癌初回治療群の累積肝癌再発率同士を比較すると、IFN群の肝癌初回治療群の累積肝癌再発率は1年後35%、2年後54%、DAA群の肝癌初回治療群では1年後26%、2年後51%で、二群間に有意差を認めなかった（P=0.19）。両群の肝癌複数回治療群の累積肝癌再発率同士を比較すると、IFN群の肝癌複数回治療群の累積肝癌再発率は1年後45%、2年後71%、DAA群の肝癌複数回治療群では1年後49%、2年後66%で、二群間に有意差を認めなかった（P=0.57）。肝硬変を有する患者（以下肝硬変群）と肝硬変のない患者（以下非肝硬変群）の累積肝癌再発率を比較すると、IFN群の肝硬変群と非肝硬変群ではP=0.04で肝硬変群の累積肝癌再発率が有意に高値であり、DAA群の肝硬変群と非肝硬変群ではP=1.00で有意差を認めなかった。両群の肝硬変群の累積肝癌再発率同士を比較すると、IFN群で1年後41%、2年後65%、DAA群で1年後40%、2年後60%であり、二群間に有意差を認めなかった（P=0.22）。非肝硬変群の累積肝癌再発率はIFN群で1年後35%、2年後49%、DAA群で1年後37%、2年後60%であり、二群間に有意差を認めなかった（P=0.62）。

観察期間中央値IFN群7.2年、DAA群1.8年で、IFN群の98人、DAA群の11人が死亡した。抗ウイルス療法開始後の生存率はIFN群で1年後98%、2年後96%、DAA群で1年後98%、2年後94%であり、二群間に有意差を認めなかった（P=0.13）。抗ウイルス療法開始時点から48週後までに非代償化に至った患者の割合はIFN群のSVR群で0%、非SVR群で7.3%、DAA群のSVR群で0%、非SVR群で8.3%であった。IFN群、DAA群いずれにおいてもSVRを達成した患者の中で抗ウイルス療法開始時点から48週後までに非代償性化に至った患者はいなかった。

IFN群、DAA群ともに投与開始から4週後にALT値の有意な低下を認めた（IFN群、DAA群ともにP<0.001）。DAA群では投与開始から24週後に血清アルブミン値の有意な上昇を認めた（P<0.001）。IFN群全体では投与開始から48週後までに血清アルブミン値の有意な変化を認めなかった。IFN群のSVR群においても血清アルブミン値の有意な変化を認めなかった。IFN群、DAA群のいずれにおいても投与開始から48週後までに総ビリルビン値の有意な変化を認めなかった。IFN群では投与開始から24週後までに血小板数の有意な低下を認めた（P<0.001）。DAA群では投与開始から48週後までに血小板数の有意な変化を認めなかった。

【結論】
C型肝炎関連肝癌根治治療後にDAA治療を施行された患者とIFN治療を施行された患者の間で、早期の肝癌再発率、再発形式については有意差を認めなかった。抗ウイルス療法開始後の肝癌早期再発の独立リスク因子は抗ウイルス療法開始時AFP-L3高値、肝癌複数回治療歴、肝癌最終治療から抗ウイルス療法開始が短いことであった。短期的には抗ウイルス療法レジメンやそのウイルス学的効果よりも抗ウイルス療法開始時点での肝癌治療歴や腫瘍マーカーが肝癌再発に影響を及ぼすと考えられる。また一方でC型肝炎ウイルスを駆除することにより肝機能温存が温存され予後改善に寄与する可能性がある。今後は肝癌治療後にDAA治療を施行された患者のさらなるフォローアップを継続し、肝癌の後期再発や長期的予後の検討が望まれる。

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