Analysis of cardiac toxicity after definitive chemoradiotherapy for esophageal cancer using a biological dose-volume histogram.

1、緒言

根治的化学放射線療法（ＣＲＴ）は食道癌、特に切除不能食道癌に対する治療と

して重要な役割を担うようになった（1,2）

。しかし、⾧期生存が得られる一方で

ＣＲＴによる晩期合併症が報告されるようになった（3,4）

。特に心嚢水や心不全、

狭心症、心筋梗塞といった晩期心毒性については指摘されるようになり、心臓へ

の照射線量と心毒性との相関の報告は複数見られる（5,6）

。これらの報告は心臓

への総照射線量と心毒性の相関を解析したものである。食道癌の根治的放射線

治療とは、原発巣および転移リンパ節に加えて所属リンパ節領域を含んだ範囲

に 40Ｇｙ/20 分割を照射し、その後に原発巣および転移リンパ節にブースト照

射として 20-26Ｇｙ/10-13 分割で照射する。その際の照射方法は前後対向 2 門

や 4 門以上の多門照射など様々な照射方法が取られる。結果的に心臓等へのリ

スク臓器には様々な線量分割で照射されることを意味する。リスク臓器の晩期

毒性はどのような線量分割で照射されたかが大きな影響を持つことが広く知ら

れている。生物学的な影響は 1 回の照射でどれだけの放射線が照射されたかが

重要であり、総照射線量で評価するのは誤解を生む可能性がある。

生物学的効果線量（ＢＥＤ）とは、異なる線量分割での生物学的な影響の多寡を

比較する指標として広く用いられているが、ＢＥＤ換算を行って放射線の照射

線量と心毒性の相関について述べた報告は少ない。今回我々は食道癌根治的Ｃ

ＲＴにおいて心臓線量をＢＥＤに変換し晩期心毒性との相関を解析した。

2、対象と方法

① 適格基準

2001 年から 2016 年まで、359 例の食道癌根治的ＣＲＴ症例を抽出した。その

内、ＣＲＴ以外の影響を極力排除するため以下の適格基準を設けた。内視鏡手術

を除いて過去に胸部の癌治療を行っていないこと、食道癌診断時に活動性重複

癌がないこと、ＰＳ0-2 であること、総処方線量は 50Ｇｙを超えていること、心

臓が照射範囲に含まれる胸部上部～腹部食道であること、ＣＲＴ後 2 年以内に

転移再発および異時性重複癌を認めないこと、少なくとも 2 年以上の経過観察

が得られていること。以上の適格基準を満たす 83 例を解析した。

② 治療内容および経過観察

全ての症例は 3 次元原体照射で照射した。放射線治療のプランニングに関して

は以下の如く設定した。肉眼的標的体積（ＧＴＶ）は原発巣（ＧＴＶｐ）および

転移リンパ節（ＧＴＶｎ）として設定した。臨床的標的体積（ＣＴＶ）は原発巣

に関してはＧＴＶｐに食道上下 2ｃｍの範囲と周囲 3-5mm の範囲を加えたもの

をＣＴＶｐとし、転移ＬＮに関してはＧＴＶｎの周囲 3-5mm の範囲をＣＴＶn

とした。所属リンパ節領域（ＣＴＶ subclinical）は原発巣の位置によって規定し

た。胸部上部食道癌は鎖骨上リンパ領域から中縦隔リンパ領域、胸部中部～下部

食道癌では上～下縦隔リンパ領域および胃噴門部領域、腹部食道は中縦隔リン

パ領域から腹腔動脈周囲リンパ領域までを設定した。ブースト照射用のＣＴＶ

（CTV boost）は CTVp + CTVn と規定した。計画標的体積（ＰＴＶ）はＣＴＶ

に 5-12mm のマージンを付加した領域とし、ＰＴＶinitial は全てのＣＴＶを含

みマージンを付加した体積、PTV boost は CTV boost にマージンを付加した体

積とした。

PTV initial に対しては前後対向あるいは多門照射で 40Ｇｙ/2ｆｒまで照射し

た。引き続きＰＴＶboost に対して斜入対向あるいは多門照射で 20-26Ｇｙ/1013fr で照射した。

化学療法はプラチナ製剤をベースとしたレジメンとし、個々の患者の状況に

即して適宜調整した。シスプラチン+5-ＦＵ、ネダプラチン+5-ＦＵ、その他で

52、20、11 例であった。進行癌のケースであればＣＲＴ後に補助化学療法を適

宜追加した。

治療効果は胸腹部ＣＴ画像検査および上部内視鏡検査を用いて判定した。引

き続き、身体診察を 3 カ月ごと、ＣＴおよび内視鏡検査を 3-6 か月ごとに施行

し経過観察した。

③ 線量解析

本研究では症候性の心毒性はＣＴＣＡＥver4.0 に準拠して集計した。イベント

発生までの期間はＣＲＴ終了後より起算した。

3-1 コンツーリング（輪郭描出）

心臓および心膜を個々の症例に関し新たにコンツーリングした。心臓は心膜を

含む心尖部を下端として、上端を右肺動脈下縁と設定した。心膜は心臓の 3mm

内側のリングとした。

3-2 ＢＥＤ変換および線量合算

晩期有害事象を評価するためのＢＥＤに変換するにあたり、α/β比を 3Ｇｙと

設定した。ＢＥＤは nd×（1+n/α/β）

（n:分割回数、ｄ:1 回線量）で換算した。

個々の基の線量分布を Velocity®内のプログラミングを用いてＢＥＤに換算した。

1 つの症例に複数のプランが存在する場合（initial + boost 等）は個々の線量分

布をＢＥＤ換算したのちに合算した。個々のプランが異なるＣＴ画像を基に作

成されている場合、でフォーマブルレジストレーションを行い合算を行った。

3-3 線量解析

心臓および心膜の、ＢＥＤをベースとした線量体積ヒストグラム（ＢＥＤＶＨ）

をＢＥＤ換算した線量分布を基に作成する。各リスク臓器（ＯＡＲ）のＶ5 から

Ｖ100 まで 5Ｇｙ刻みで計測した。

3-4 リスクファクター

ＯＡＲへの照射線量に加えて、晩期心毒性に関連する可能性のあるリスク因子

として性別、年齢、飲酒喫煙、糖尿病、心肝疾患、臨床病期、ＰＳ、そのほか処

方線量、照射方法や化学療法レジメンを集計し解析した。

3-5 統計解析

累積晩期心毒性発生率はカプランマイヤー曲線で描出した。心毒性発生群と非

発生群の 2 群間の差の検定はログランク検定およびマンホイットニーＵ検定を

用いた。複数の線量パラメータで有意差を生じた際にはＲＯＣカーブを用いて

最も関連するパラメータを抽出した。データ解析ではｐ値＜0.05 を有意差あり

とした。

3、結果

①患者背景

Table1 に示した。

②心毒性発生状況

経過観察期間中央値は 58 ヵ月（26-116 ヵ月）。症候性心嚢水を 12 例に認め、5

年発症率は 16.2％で（Figure1）、発症時期の中央値は治療終了後 17.5 ヵ月（5

52 ヵ月）であった。他は狭心症が 2 例、不整脈が 3 例、弁不全が 1 例であった。

今回、心毒性として症候性心嚢水を集計した。

③症候性心嚢水の線量解析

症候性心嚢水発生群と非発生群の 2 群に分け、各々の心臓および心膜のＶ5 から

Ｖ100 までの平均値を figure2a と 2b に示す如くプロットした。心臓、心膜とも

に、症候性心嚢水発生群は非発生群と比較してＶ5-Ｖ100 において有意に多く照

射されていることがわかる。心臓および心膜平均線量に関しても症候性心嚢水

発生群が有意に高かった。ＲＯＣカーブによる解析は Table2a、2b に示す。心

膜で最も症候性心嚢水の発生に関連する因子はＶ80、

ＡＵＣ値 0.9108 であった。

カットオフ値は 27.38％、感度 75％、特異度 91％であった。心臓では平均線量

が最も症候性心嚢水に関連する因子であり、ＡＵＣ値 0.9073 であった。カット

オフ値は 61.7Ｇｙで感度 75％、特異度 89％であった。

④リスク解析

症候性心嚢水のリスク因子解析において単変量解析結果は Table1 に示した。照

射方法、心膜Ｖ80、心臓平均線量が各々有意因子であった。多変量解析において

は心臓線量と心膜線量は互いに高い相関をもつため、各々で別に分けて多変量

解析を行った。結果として、心膜Ｖ80 と心臓平均線量が多変量解析において有

意因子と結論つけられた（Table3）

。心膜Ｖ80 と心臓平均線量のカットオフ値を

基にした累積症候性心嚢水の発生状況は Figure3a-b に示した。

4、考察

今回我々の検討では食道癌根治的ＣＲＴ後の症候性心嚢水は 83 例中 12 例

（14.5％）に認めた。心膜Ｖ80、心臓平均線量、照射方法が単変量解析で有意因

子であり、多変量解析では心膜Ｖ80、心臓平均線量が各々有意因子であった。

食道癌根治的ＣＲＴは非手術治療として広く用いられており、⾧期生存が可能

な例も多く認める。それ故、治療後の晩期毒性が重要視されるようになった。

Ishikura ら（3）は食道癌根治的ＣＲＴ後の晩期心毒性について報告し、Beukema

ら（11）はシステマティックレビューにおいて、食道癌根治的ＣＲＴでは心嚢水

が最もよくみられる晩期心毒性であり、10.8％にのぼると報告した。Frandsen ら

（12）は食道癌治療における晩期心毒性において、放射線照射が独立したリスク

因子であると報告している。症候性心嚢水の発症率は諸家の報告 4-16％であり

（2,5,10）、我々の結果と概ね同様である。心臓等のリスク臓器への照射線量と

症候性心嚢水の発生状況を解析した報告は複数あるが、殆どは累積総線量を用

いた検討である。Ogino ら（6）、Tamari ら（10）

、Fukada ら（5）は心臓や心膜

への照射線量と心嚢水発生との相関を解析し、各々のリスク因子を同定してい

る。今回我々は累積線量ではなくＢＥＤを用いて検討した。それは放射線晩期毒

性とは 1 回あたりの照射線量が関連していると広く認知されているからである。

Stavrev ら（15）は食道癌放射線治療において、1 回あたり 1.8Ｇｙで照射した群

では心嚢水は認めなかったのに対し 1 回 3.5Ｇｙで照射した群では認めたことを

明らかにし、線量分割を加味した線量分布が重要であると報告した。したがって、

我々は 1 回線量の影響を加味した線量体積パラメータと症候性心嚢水との相関

を明らかにした。

ＢＥＤとはＬＱモデルに基づいて異なる線量分割スキームにおける物理線量

を標準化し、治療効果を比較するというコンセプトに拠っている。ＢＥＤを計算

することは物理線量を、腫瘍や正常臓器の放射線による生物学的影響を現した

線量に変換することを可能にする。Aly ら（8）は、乳癌術後照射においてシー

ケンシャルブースト法とＳＩＢ法の比較で、処方線量は同一ながらＢＥＤ換算

した際にはＯＡＲのＢＥＤＶＨは各々の照射法で有意な違いが生じたことを明

らかにし、線量分割が異なる場合はＢＥＤ換算することが重要であると報告し

た。

ＢＥＤ計算に必須なα/β比の正確な値は今なお議論の残る部分ではある。我々

は今回α/β比を 3Ｇｙと設定した。それは放射線晩期毒性を評価する際に、し

ばしば採用されるα/β比の数値でもある。Gillete ら（7）は犬を用いた縦隔へ

の放射線照射と晩期心嚢水発生の相関を解析し、心膜のα/β比を 2.5Ｇｙ、心

筋では 3.2Ｇｙであると推定した。一方、Aly ら（8）は前述の検討において 3Ｇ

ｙを採用している。我々は今回の検討において、同様に 3Ｇｙを採用した。これ

が最も放射線治療医にとってコンセンサスが得やすい、広く認知されている数

値であると考えた。

そこで今回の我々の検討では心膜Ｖ80、心臓平均線量が最も症候性心嚢水に

強い相関を示したことを明らかにし、線量低減が重要であるとした。強度変調放

射線治療（ＩＭＲＴ）は標的体積への線量集中性を高める一方でリスク臓器への

線量低減を図る技術であり、食道癌治療においては心臓心膜への線量低減を図

れる。Ｘｕら（13）はＩＭＲＴは 3Ｄ-ＣＲＴと比較して有意に心肺への線量低

減が可能になると報告した。Ｈｅら（9）はＩＭＲＴは 3Ｄ-ＣＲＴと比較して有

意に心嚢水および胸水の発生を低減できると報告した。Ｌｉｎら（16）は食道癌

根治的ＣＲＴ後の、非現病死亡率とくに心臓関連死亡率をＩＭＲＴは有意に低

減できると報告した。ＩＭＲＴは非常に複雑な線量分布を示すため、ＯＡＲの晩

期リスクを評価するためにはＢＥＤＶＨを用いた評価がより重要になってくる

と思われる。

今回の研究において幾らかの制限がある。第一に後方視的検討であること、第

二に比較的少数のサンプルサイズであること。そしてＯＡＲのコンツーリング

に関してコンセンサスが必ずしも存在しないことである。Ｗｕら（14）はＩＭＲ

Ｔコンツーリングガイドラインを発表したが、ＯＡＲのコンツーリングに関し

ては言及していない。今回の検討では Feng ら（17）のコンツーリングアトラス

に準拠し心臓と心膜のコンツーリングを設定した。しかし、ＯＡＲコンツーリン

グに関するコンセンサスは必要であろう。

以下に総括を述べる。症候性心嚢水の 5 年累積発症率は 16.2％であった。心

膜Ｖ80 と心臓平均線量は有意因子であった。今回のような生物学的線量を用い

た解析は現在の、そして今後の高精度放射線治療時代において重要であると考

える。

5、参考文献

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squamous cell carcinoma: Japan Clinical Oncology Group (JCOG9708). Jpn J Clin Oncol

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cisplatin for stage Ⅱ‐Ⅲ esophageal squamous cell carcinoma: JCOG trial (JCOG9906). Int J

Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:634-690.

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for esophageal cancer using classical method. J Radiat Res 2017;58:106-113.

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chemoradiation therapy in esophageal cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87:487493.

6. Ogino I, Watanabe S, Iwahashi N et al. Symptomatic radiation-induced cardiac disease in longterm survivors of esophageal cancer. Strahlenther Onkol 2016;192:359-367.

7. Gillette SM, Gillette EL, Shida T et al. Late radiation response of canine mediastinal tissues.

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integrated boost using the biologically effective dose volume histogram (BEDVH). Radiat Oncol

2016; 11:16.

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pericardial and pleural effusion and survival in esophageal cancer. Radiother Oncol 2016;121:7074.

10. Tamari K, Isohashi F, Akino Y et al. Risk Factors for Pericardial Effusion in Patients with

Stage Ⅰ Esophageal cancer Treated with Chemoradiotherapy. Anticancer Res 2014;34:7389-7393.

11. Beukema JC, van Luijk P, Widder J et al. Is Cardiac Toxicity a relevant issue in the radiation

treatment of esophageal cancer? Radiother Oncol 2015;114:85-90.

12. Frandsen J, Boothe D, Gaffney DK et al. Increased risk of death due to heart disease after

radiotherapy for esophageal cancer. J Gastrointest Oncol 2015;6:516-523.

13. Xu D, Li G, Li H et al. Comparison of IMRT versus 3D-CRT in the treatment of esophagus

cancer : A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017;96:e7685.

14. Wu AJ, Bosch WR, Chang DT et al. Expert consensus contouring guidelines for intensity

modulated radiation therapy in esophageal and gastroesophageal junction cancer. Int J Radiat

Oncol Biol Phys

2015;92:911-920.

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effusions: regarding Martel et al. IJROBP 40(1):155-161; 1998. Int J Radiat Oncol Biol Phys

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with 3-dimensional conformal radiotherapy vs intensity-modulated radiotherapy for esophageal

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cardiac exposure to radiation following treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys

2011;79:10-18.

Table1

Characteristics

N = 83(%)

5-y

Univariate

incidence of analysis

symptomatic

PE

Age (year)

38 (45%)

19%

<69

45 (55%)

13%

12 (15%)

16%

71 (85%)

16%

78 (94%)

14%

5 (6%)

40%

9 (11%)

14%

74 (89%)

16%

Alcohol

71 (85%)

17%

Yes

12 (15%)

8%

Smoking

72 (87%)

15%

Yes

11 (13%)

18%

12 (15%)

0%

71 (85%)

18%

Liver disease

11 (13%)

29%

Yes

72 (87%)

4%

Clinical stage

43 (52%)

12%

40 (48%)

20%

43 (52%)

13%

40 (48%)

18%

0.8564

≥69

Sex

Female

0.8478

Male

Performance status

0–1

0.0765

Diabetes mellitus

Yes

0.6829

No

0.6027

No

0.6088

No

Cardiovascular disease

Yes

0.1477

No

0.1922

No

0.4716

Ⅱ-Ⅳ

Radiation dose

≤60 Gy

0.4913

(p)

>60 Gy

Chemotherapy

CDDP + 5-FU

52 (63%)

21%

31 (37%)

7%

32 (38%)

35%

51 (62%)

9%

67 (81%)

5%

16 (19%)

58%

66 (80%)

5%

17 (20%)

54%

0.0982

Others

Irradiation method

Two-portal group

0.0286

Multiportal group

V80-BED of pericardium

<27.3%

<0.001

≥27.3%

Mean heart dose-BED

<61.7 Gy-BED

<0.001

≥61.7 Gy-BED

Table2a

AUC

Cutoff value

Sensitivity

Specificity

Ｖ5-BED

0.8392

93.02%

92%

78%

Ｖ10-BED

0.8504

86.92%

92%

76%

Ｖ15-BED

0.8732

85.21%

92%

79%

Ｖ20-BED

0.8873

83.29%

92%

83%

Ｖ25-BED

0.8873

81.10%

92%

82%

Ｖ30-BED

0.8873

78.28%

92%

79%

Ｖ35-BED

0.8885

76.40%

83%

79%

Ｖ40-BED

0.8521

73.82%

75%

83%

Ｖ45-BED

0.8345

69.43%

75%

82%

Ｖ50-BED

0.8322

63.97%

75%

80%

Ｖ55-BED

0.8298

56.63%

75%

76%

Ｖ60-BED

0.8592

54.56%

75%

82%

Ｖ65-BED

0.8756

41.08%

92%

75%

Ｖ70-BED

0.8803

34.24%

92%

73%

Ｖ75-BED

0.9002

33.79%

75%

86%

Ｖ80-BED

0.8950

31.45%

75%

86%

Ｖ85-BED

0.8920

22.83%

83%

79%

Ｖ90-BED

0.8873

20.21%

83%

80%

Ｖ95-BED

0.8357

15.15%

92%

72%

Ｖ100-BED

0.7523

10.17%

83%

73%

Mean heart dose

0.9073

61.65 Gy-BED

75%

89%

AUC

Cutoff value

Sensitivity

Specificity

Ｖ5-BED

0.8545

87.93%

91%

79%

Ｖ10-BED

0.8773

82.16%

91%

79%

Ｖ15-BED

0.8914

80.46%

83%

88%

Ｖ20-BED

0.8838

74.76%

83%

81%

Ｖ25-BED

0.8685

76.63%

75%

89%

Ｖ30-BED

0.8509

74.37%

75%

89%

Ｖ35-BED

0.8439

71.06%

75%

89%

Ｖ40-BED

0.8122

65.2%

75%

86%

Ｖ45-BED

0.7923

62.81%

66%

89%

Ｖ50-BED

0.7969

59.7%

66%

89%

Ｖ55-BED

0.7993

57.15%

66%

89%

Ｖ60-BED

0.8181

41%

83%

72%

Ｖ65-BED

0.8415

38.7%

83%

79%

Ｖ70-BED

0.8756

30.37%

83%

77%

Ｖ75-BED

0.8932

30.24%

75%

86%

Ｖ80-BED

0.9108

27.38%

75%

91%

Ｖ85-BED

0.9061

20.35%

100%

75%

Ｖ90-BED

0.8991

19.03%

91%

79%

Ｖ95-BED

0.8439

15.93%

91%

78%

Ｖ100-BED

0.7441

11.14%

83%

75%

0.8897

55.56 Gy-BED

75%

93%

Table2b

Mean

dose

pericardial

Table3

Factor

HR (95%

CI)

P-value

Series 1

Irradiation method

Two-portal group

2.17

0.2142

(0.63-7.38)

Multiportal group

V80-BED of pericardium

<27.3%

12.38

<0.001

(3.25-47.11)

≥27.3%

Series 2

Irradiation method

Two-portal group

0.46

0.4656

(0.45-5.70)

Multiportal group

Mean heart dose-BED

<61.7 Gy-BED

≥61.7 Gy-BED

13.35

<0.001

(3.60-49.45)

Cumulative incidence rate of

symptomatic pericardial effusion

Figure1

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

20

40

60

80

Months after CRT

100

120

Figure2a

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Ｖ0

Ｖ5

Ｖ10

Ｖ15

Ｖ20

Ｖ25

Ｖ30

Ｖ35

Ｖ40

Ｖ45

Ｖ50

Ｖ55

Ｖ60

Ｖ65

Ｖ70

Ｖ75

Ｖ80

Ｖ85

Ｖ90

Ｖ95

Ｖ100

Ｖ130

Symptomatic PE(G3 or more)

Asymptomatic PE(G0-2)

Figure2b

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Ｖ0

Ｖ5

Ｖ10

Ｖ15

Ｖ20

Ｖ25

Ｖ30

Ｖ35

Ｖ40

Ｖ45

Ｖ50

Ｖ55

Ｖ60

Ｖ65

Ｖ70

Ｖ75

Ｖ80

Ｖ85

Ｖ90

Ｖ95

Ｖ100

Ｖ130

Symptomatic PE (G3 or more)

Asymptomatic PE (G0-2)

Cumulative incidence of

symptomatic pericardial effusion

Figure3a

1.00

- Pericardium V80 ≧ 27.38%

- Pericardium V80 ＜ 27.38%

P < 0.001

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

20

40

60

80

Months after CRT

100

120

Figure3b

- mean heart dose-BED ≧ 61.7 Gy-BED

- mean heart dose-BED ＜ 61.7 Gy-BED

P < 0.001

Cumulative incidence of symptomatic

pericardial

effusion

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

20

40

60

Months after CRT

80

100

120

...