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Spacer Length Modification Facilitates Discrimination between Normal and Neoplastic Cells and Provides Clinically Relevant CD37 CAR T Cells

奥野, 真吾 名古屋大学

2022.07.05

概要

【緒言】
難治性造血器腫瘍の治療において、キメラ抗原受容体導入T細胞(Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)の開発が進み、目覚ましい成果を挙げている。その中でもCD19抗原を標的としたCAR-T療法(CD19CAR-T)は、再発難治性のB細胞性急性リンパ性白血病(B-lymphoblastic leukemia, B-ALL)と、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)に対し高い寛解率を呈し、既に臨床応用がなされている。しかし、寛解例の半数以上で再発し、その1/3程度はCD19の陰性化が原因と考えられている。また、DLBCLにおける寛解率はB-ALLと比較して低い。治療成績向上のため、新たな治療標的・治療戦略が求められている。

CD37はtetraspanin superfamilyに属する4回膜貫通型の蛋白質であり、B細胞・T細胞の両方において免疫反応に関与するとされている。既報ではCD37の発現は血液細胞に限定的であり、特に成熟B細胞において強く、それ以外では弱く発現しているとされている。造血器腫瘍では濾胞性リンパ腫やマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病といった成熟B細胞腫瘍において強く発現している。上記の特徴的な発現パターンから理想的な治療標的の一つと考えられた。

CAR-T療法では、T細胞上のCAR分子による強力な抗原認識により、標的細胞が根絶されるまでその効果が持続する。CD19CAR-T療法の有害事象としてB細胞機能不全が報告されているが、これは免疫グロブリン補充療法で対応が可能である。しかし、T細胞、好中球もしくは単球が傷害された場合、より重篤で致死的な免疫不全状態となる恐れがある。そのため、CD37を標的とした新たなCAR-T療法の開発においては、CD37発現の評価とCD37抗原への親和性の最適化は極めて重要である。CAR分子による抗原認識にはCD37と直接結合する可変領域の影響が大きいと考えられるが、それ以外にも細胞外のスペーサードメインの長さと抗原認識の関連が過去に報告されている。過去の二つのCD37CAR-T療法に関する論文では、CA37CAR-T細胞のfratricideについては明確に述べられていなかった。我々は今回の研究において、スペーサーが長いCD37CAR-T細胞はfratricideにより増殖が不良となることを認め、CD37を発現する正常細胞への影響を最小限とした最適なCD37CAR分子を開発した。

【結果】
健常成人の末梢血白血球において、CD37を高発現する細胞はCD19陽性のB細胞であり、それ以外のT細胞や好中球、単球はCD37を弱く発現していた(Figure1A,B)。T細胞ではCD3/CD28刺激の翌日にCD37発現が一過性に上昇したが、その後24時間以内に刺激前と同程度となった(Figure1C)。

健常成人の骨髄において、CD19陽性B細胞の成熟に伴うCD37発現の変化を評価した。CD10とCD45の発現量を用いて骨髄B細胞およびB前駆細胞を4つの分化段階にわけて検討した結果、分化早期ではCD37発現は弱く、分化が進むに従ってCD37発現は強くなった(Figure1D)。骨髄における成熟B細胞のCD37発現は末梢血B細胞と同等であった。

次にヒト化抗CD37抗体のDNA配列を基に抗CD37短鎖抗体(scFV)をデザインした(Figure2A)。CD37CAR分子は、scFVが細胞外のスペーサーによって膜貫通部位と結合され、細胞内にはCD28シグナル伝達ドメインとCD3ζの細胞内ドメインが結合されている。このスペーサーはIgG4を基にしており、全長232アミノ酸(aa)で構成される。これを最長とし、細胞外スペーサードメインのない0aaとその中間の長さの分子も含め、計6種類のCD37CAR分子をデザインした(細胞外スペーサーの長さにより区別し、長いものから232aa、125aa、60aa、30aa、15aa、0aaと呼称した)。これらをT細胞に遺伝子導入すると、スペーサーの長さに伴い遺伝子導入効率が向上した(Figure2B)。しかし、遺伝子導入から7日目の細胞数はスペーサーの長さに伴い減少する傾向を示した(Figure2C)。6種類それぞれのCD37CAR-T細胞を純化し、放射線照射を行ったRamos(CD37陽性の腫瘍細胞株)と共培養すると、スペーサーが最も長い232aaと最も短い0aaにおいて細胞増殖が不良であり、比較的スペーサーの短い15aaや30aaにおいて最も良好な細胞増殖が認められた(Figure2D)。スペーサーの長さとT細胞のアポトーシス、及び細胞傷害活性の関係を評価するため、CD37発現具合の異なる腫瘍細胞株(NALM6)と共培養し、annexinV/PIアッセイを行った。刺激後4時間、又は8時間の評価では、長いスペーサーを持つCD37CAR-T細胞においてアポトーシスを起こしている細胞の割合が高く、fratricideが起きていると考えられた(Figure2E)。次に、蛍光標識した自己T細胞との共培養を行った。すると長いスペーサーを持つCD37CAR-T細胞との共培養において、自己T細胞の割合が減少し、アポトーシスを起こしている細胞の割合が高かった(Figure2G,H)。長いスペーサーを持つCD37CART細胞は、正常T細胞とCAR-T細胞のどちらにも細胞傷害活性を示すことが認められた。次にCD37CAR分子による細胞内シグナル伝達として、CD3ζ、p38、ERKのリン酸化を評価した(Figure3A-D)。結果として、陽性コントロールとして用いたCD19CAR-T細胞におけるリン酸化が最も強く、スペーサーの短いCD37CAR-T細胞では細胞内シグナルは弱まっていた。スペーサーが短くなると細胞内シグナルが低下し、fratricideが起こりにくくなると考えられた。この後の検討には15aaのスペーサーを持つCD37CAR分子を使用した。

15aaのスペーサーを持つCD37CARを健常成人のCD8陽性T細胞に遺伝子導入した。遺伝子導入効率は60–80%程度であり、tEGFRを標的としてCD37CAR-T細胞を純化することが可能であった(Figure4A)。CD37CAR-T細胞は、Raji(CD37陽性の腫瘍細胞株)に対しIFN-γやIL-2といったサイトカインを産生し(Figure4B-D)、腫瘍細胞の増殖を抑制し(Figure4E,F)、細胞増殖を示した(Figure4G,H)。

B細胞リンパ腫を含む各種造血器腫瘍に由来する腫瘍細胞株のCD37発現を評価した(Figure5A)。CFSEで蛍光ラベルした各腫瘍細胞株とCD37CAR-T細胞を共培養すると、ごく弱い程度の発現であってもCD37を発現する腫瘍細胞株の増殖は抑制された。しかし特筆すべきこととして、末梢血T細胞や好中球、単球よりもCD37発現が弱い腫瘍細胞株でも増殖抑制効果が認められた(Figure5B)。

CD37CAR-T細胞と放射性クロムで標識した正常血液細胞を共培養すると、CD37CAR-T細胞はCD37発現の高いリンパ球の他に、CD37発現の低いリンパ球や単球に対しても僅かに、しかし有意に細胞傷害活性を示した(Figure6A)。サイトカイン産生に関しては、CD37発現の高いリンパ球に対してのみ有意な反応を示したが、それもPositive controlに比べると非常に弱い反応であった(Figure6B,C)。また、ヒトの骨髄細胞に対する影響を評価するため、ヒトの造血幹細胞を免疫不全マウスに移植したHumanized miceを作成し(Figure6D)、CD37CAR-T細胞の輸注前後の骨髄を比較したが、hCD45を発現するヒト骨髄細胞の減少は認められなかった(Figure6E)。ヒト由来のT細胞、好中球、造血幹細胞のCD37発現に有意な変化はなく、CD37を強く発現するB細胞分画だけが消失していた(Figure6F)。同様にHumanized miceにCD19CAR-T細胞を輸注すると、骨髄中のCD19陽性細胞は完全に消失したが、CD37CAR-T細胞の輸注後ではCD19陽性細胞は残存していた(Figure6G)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と診断された2人の患者の腫瘍細胞では、CD20、CD19、CD37が高発現であった(Figure7A)。これらに対しCD37CAR-T細胞は良好なサイトカイン産生を示し、それはCD19CAR-T細胞よりも高値であった(Figure7B,C)。免疫不全マウスにRajiを移植し、その後CD37CAR-T細胞を輸注することで、invivoでの抗腫瘍効果を評価した(Figure8A)。CD37CAR-T細胞は腫瘍細胞の増殖を有意に抑制し、免疫不全マウスの生存期間を延長した(Figure8B-D)。

【考察】
難治性造血器腫瘍に対する新たな治療法としてCD37CAR-T細胞療法を開発した。CD37は主に成熟B細胞に強く発現しており、その他のT細胞、好中球、単球にも弱く発現が認められた。正常細胞への影響を最小限とするため、スペーサーの長さを調整し抗原認識の最適化を試みた。スペーサーが長くなるとfratricideにより細胞増殖が著しく不良となり、スペーサーを適切に短くすることで抗腫瘍効果を保ちつつfratricideを抑制することが可能であった。15aaのスペーサーを持つCD37CAR-T細胞は、invitroでもinvivoでもCD37陽性の腫瘍細胞に対し抗腫瘍効果を示し、正常細胞に対しては、invitroで単球に対し僅かな細胞傷害活性を示した。ヒト造血を再現したHumanized miceでは、CD37を高発現する細胞を傷害したがヒト造血細胞に大きな影響を与えなかった。CD37CAR-T投与後もCD19陽性細胞の残存が認められ、CD37CART細胞輸注の影響はCD19CAR-T細胞輸注よりも軽度である可能性が示唆された。

CD37CAR-T療法の開発においては、安全性の面で正常細胞への影響を最小限とすることが最も肝要であった。スペーサーを短くすることで細胞内シグナルが低下し、結果的に抗腫瘍効果と正常細胞への影響の最適化が可能であった。CD37は成熟B細胞腫瘍の他、T細胞腫瘍の一部にも発現するため、一つの治療法が複数の腫瘍に対して有効となる可能性がある。また今回得られた知見により、スペーサーの長さを調整することで抗腫瘍効果を保ちながら正常細胞への影響を軽減することは可能であり、今後の新たなCAR-T細胞開発において有用な手段となり得ると考えられた。

【結語】
CD37CAR-T療法は難治性造血器腫瘍に対する有効な治療法となる可能性がある。

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参考文献

1. Ramchandren, R., E. Domingo-Dom enech, A. Rueda, M. Trnen y, T. A. Feldman, H. J. Lee, M. Provencio, C. Sillaber, J. B. Cohen, K. J. Savage, et al. 2019. Nivolumab for newly diagnosed advanced-stage classic Hodgkin lymphoma: safety and efficacy in the phase II CheckMate 205 study. J. Clin. Oncol. 37: 1997 2007.

2. Kochenderfer, J. N., M. E. Dudley, S. H. Kassim, R. P. Somerville, R. O. Carpenter, M. Stetler-Stevenson, J. C. Yang, G. Q. Phan, M. S. Hughes, R. M. Sherry, et al. 2015. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an antiCD19 chimeric antigen receptor. J. Clin. Oncol. 33: 540 549.

3. Maude, S. L., N. Frey, P. A. Shaw, R. Aplenc, D. M. Barrett, N. J. Bunin, A. Chew, V. E. Gonzalez, Z. Zheng, S. F. Lacey, et al. 2014. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N. Engl. J. Med. 371: 1507 1517.

4. Porter, D. L., B. L. Levine, M. Kalos, A. Bagg, and C. H. June. 2011. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 365: 725 733.

5. Marcus, R., A. Davies, K. Ando, W. Klapper, S. Opat, C. Owen, E. Phillips, R. Sangha, R. Schlag, J. F. Seymour, et al. 2017. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N. Engl. J. Med. 377: 1331 1344.

6. Mohty, M., J. Gautier, F. Malard, M. Aljurf, A. Bazarbachi, C. Chabannon, M. A. Kharfan-Dabaja, B. N. Savani, H. Huang, S. Kenderian, et al. 2019. CD19 chimeric antigen receptor-T cells in B-cell leukemia and lymphoma: current status and perspectives. Leukemia 33: 2767 2778.

7. Srivastava, S., and S. R. Riddell. 2018. Chimeric antigen receptor T cell therapy: challenges to bench-to-bedside efficacy. J. Immunol. 200: 459 468.

8. Maude, S. L., T. W. Laetsch, J. Buechner, S. Rives, M. Boyer, H. Bittencourt, P. Bader, M. R. Verneris, H. E. Stefanski, G. D. Myers, et al. 2018. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378: 439 448.

9. Schuster, S. J., M. R. Bishop, C. S. Tam, E. K. Waller, P. Borchmann, J. P. McGuirk, U. J€ager, S. Jaglowski, C. Andreadis, J. R. Westin, et al; JULIET Investigators. 2019. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 380: 45 56.

10. Locke, F. L., S. S. Neelapu, N. L. Bartlett, T. Siddiqi, J. C. Chavez, C. M. Hosing, A. Ghobadi, L. E. Budde, A. Bot, J. M. Rossi, et al. 2017. Phase 1 results of ZUMA-1: a multicenter study of KTE-C19 anti-CD19 CAR T cell therapy in refractory aggressive lymphoma. Mol. Ther. 25: 285 295.

11. Park, J. H., I. Rivi ere, M. Gonen, X. Wang, B. S en echal, K. J. Curran, C. Sauter, Y. Wang, B. Santomasso, E. Mead, et al. 2018. Long-Term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378: 449 459.

12. Gardner, R. A., O. Finney, C. Annesley, H. Brakke, C. Summers, K. Leger, M. Bleakley, C. Brown, S. Mgebroff, K. S. Kelly-Spratt, et al. 2017. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood 129: 3322 3331.

13. Xu, X., Q. Sun, X. Liang, Z. Chen, X. Zhang, X. Zhou, M. Li, H. Tu, Y. Liu, S. Tu, and Y. Li. 2019. Mechanisms of relapse after CD19 CAR T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia and its prevention and treatment strategies. Front. Immunol. 10: 2664.

14. Beckwith, K. A., J. C. Byrd, and N. Muthusamy. 2015. Tetraspanins as therapeutic targets in hematological malignancy: a concise review. Front. Physiol. 6: 91.

15. van Spriel, A. B., S. de Keijzer, A. van der Schaaf, K. H. Gartlan, M. Sofi, A. Light, P. C. Linssen, J. B. Boezeman, M. Zuidscherwoude, I. Reinieren-Beeren, et al. 2012. The tetraspanin CD37 orchestrates the a(4)b(1) integrin-Akt signaling axis and supports long-lived plasma cell survival. Sci. Signal. 5: ra82.

16. van Spriel, A. B., K. L. Puls, M. Sofi, D. Pouniotis, H. Hochrein, Z. Orinska, K. P. Knobeloch, M. Plebanski, and M. D. Wright. 2004. A regulatory role for CD37 in T cell proliferation. Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950) 172: 2953 2961.

17. Sheng, K. C., A. B. van Spriel, K. H. Gartlan, M. Sofi, V. Apostolopoulos, L. Ashman, and M. D. Wright. 2009. Tetraspanins CD37 and CD151 differentially regulate Ag presentation and T-cell co-stimulation by DC. Eur. J. Immunol. 39: 50 55.

18. Lapalombella, R., Y. Y. Yeh, L. Wang, A. Ramanunni, S. Rafiq, S. Jha, J. Staubli, D. M. Lucas, R. Mani, S. E. Herman, et al. 2012. Tetraspanin CD37 directly mediates transduction of survival and apoptotic signals. Cancer Cell 21: 694 708.

19. Schwartz-Albiez, R., B. Dorken, W. Hofmann, and G. Moldenhauer. 1988. The B cell-associated CD37 antigen (gp40-52). Structure and subcellular expression of an extensively glycosylated glycoprotein. Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950) 140: 905 914.

20. van Spriel, A. B., M. Sofi, K. H. Gartlan, A. van der Schaaf, I. Verschueren, R. Torensma, R. A. Raymakers, B. E. Loveland, M. G. Netea, G. J. Adema, et al. 2009. The tetraspanin protein CD37 regulates IgA responses and anti-fungal immunity. PLoS Pathog. 5: e1000338.

21. Barrena, S., J. Almeida, M. Yunta, A. L opez, N. Fern andez-Mosteir ın, M. Giralt, M. Romero, L. Perdiguer, M. Delgado, A. Orfao, and P. A. Lazo. 2005. Aberrant expression of tetraspanin molecules in B-cell chronic lymphoproliferative disorders and its correlation with normal B-cell maturation. Leukemia 19: 1376 1383.

22. Moore, K., S. A. Cooper, and D. B. Jones. 1987. Use of the monoclonal antibody WR17, identifying the CD37 gp40-45 Kd antigen complex, in the diagnosis of Blymphoid malignancy. J. Pathol. 152: 13 21.

23. Gaudio, E., C. Tarantelli, A. Arribas, L. Cascione, I. Kwee, A. Rinaldi, M. Ponzoni, R. Pittau Bordone, G. Stussi, D. Rossi, et al. 2016. Identification of anti-lymphoma biomarkers of response to the anti-CD37 antibody drug conjugate (ADC) IMGN529. Blood 128: 4187.

24. Pereira, D. S., C. I. Guevara, L. Jin, N. Mbong, A. Verlinsky, S. J. Hsu, H. Avi~na, S. Karki, J. D. Abad, P. Yang, et al. 2015. AGS67E, an anti-CD37 monomethyl auristatin E antibody-drug conjugate as a potential therapeutic for B/T-cell malignancies and AML: a new role for CD37 in AML. Mol. Cancer Ther. 14: 1650 1660.

25. Heider, K. H., K. Kiefer, T. Zenz, M. Volden, S. Stilgenbauer, E. Ostermann, A. Baum, H. Lamche, Z. K€upc€u, A. Jacobi, et al. 2011. A novel Fc-engineered monoclonal antibody to CD37 with enhanced ADCC and high proapoptotic activity for treatment of B-cell malignancies. Blood 118: 4159 4168.

26. Zhao, X., R. Lapalombella, T. Joshi, C. Cheney, A. Gowda, M. S. Hayden-Ledbetter, P. R. Baum, T. S. Lin, D. Jarjoura, A. Lehman, et al. 2007. Targeting CD37-positive lymphoid malignancies with a novel engineered small modular immunopharmaceutical. Blood 110: 2569 2577.

27. Hill, J. A., S. Giralt, T. R. Torgerson, and H. M. Lazarus. 2019. CAR-T - and a side order of IgG, to go? - immunoglobulin replacement in patients receiving CAR-T cell therapy. Blood Rev. 38: 100596.

28. Kochenderfer, J. N., M. E. Dudley, S. A. Feldman, W. H. Wilson, D. E. Spaner, I. Maric, M. Stetler-Stevenson, G. Q. Phan, M. S. Hughes, R. M. Sherry, et al. 2012. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood 119: 2709 2720.

29. Brentjens, R. J., I. Rivi ere, J. H. Park, M. L. Davila, X. Wang, J. Stefanski, C. Taylor, R. Yeh, S. Bartido, O. Borquez-Ojeda, et al. 2011. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood 118: 4817 4828.

30. Alcantara, M., M. Tesio, C. H. June, and R. Houot. 2018. CAR T-cells for T-cell malignancies: challenges in distinguishing between therapeutic, normal, and neoplastic T-cells. Leukemia 32: 2307 2315.

31. Ying, Z., X. F. Huang, X. Xiang, Y. Liu, X. Kang, Y. Song, X. Guo, H. Liu, N. Ding, T. Zhang, et al. 2019. A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat. Med. 25: 947 953.

32. Hudecek, M., D. Sommermeyer, P. L. Kosasih, A. Silva-Benedict, L. Liu, C. Rader, M. C. Jensen, and S. R. Riddell. 2015. The nonsignaling extracellular spacer domain of chimeric antigen receptors is decisive for in vivo antitumor activity. Cancer Immunol. Res. 3: 125 135.

33. Guest, R. D., R. E. Hawkins, N. Kirillova, E. J. Cheadle, J. Arnold, A. O’Neill, J. Irlam, K. A. Chester, J. T. Kemshead, D. M. Shaw, et al. 2005. The role of extracellular spacer regions in the optimal design of chimeric immune receptors: evaluation of four different scFvs and antigens. Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997) 28: 203 211.

34. Fitzer-Attas, C. J., D. G. Schindler, T. Waks, and Z. Eshhar. 1998. Harnessing Syk family tyrosine kinases as signaling domains for chimeric single chain of the variable domain receptors: optimal design for T cell activation. Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950) 160: 145 154.

35. Scarf o, I., M. Ormhøj, M. J. Frigault, A. P. Castano, S. Lorrey, A. A. Bouffard, A. van Scoyk, S. J. Rodig, A. J. Shay, J. C. Aster, et al. 2018. Anti-CD37 chimeric antigen receptor T cells are active against B- and T-cell lymphomas. [Published erratum appears in 2018 Blood 132: 2527.] Blood 132: 1495 1506.

36. K€oksal, H., P. Dillard, S. E. Josefsson, S. M. Maggadottir, S. Pollmann, A. Fåne, Y. N. Blaker, K. Beiske, K. Huse, A. Kolstad, et al. 2019. Preclinical development of CD37CAR T-cell therapy for treatment of B-cell lymphoma. Blood Adv. 3: 1230 1243.

37. Watanabe, K., S. Terakura, A. C. Martens, T. van Meerten, S. Uchiyama, M. Imai, R. Sakemura, T. Goto, R. Hanajiri, N. Imahashi, et al. 2015. Target antigen density governs the efficacy of anti-CD20-CD28-CD3 z chimeric antigen receptor-modified effector CD81 T cells. J. Immunol. 194: 911 920.

38. Lenkei, R., J. W. Gratama, G. Rothe, G. Schmitz, J. L. D’hautcourt, A. Arekrans, F. Mandy, and G. Marti. 1998. Performance of calibration standards for antigen quantitation with flow cytometry. Cytometry 33: 188 196.

39. Wang, X., W. C. Chang, C. W. Wong, D. Colcher, M. Sherman, J. R. Ostberg, S. J. Forman, S. R. Riddell, and M. C. Jensen. 2011. A transgene-encoded cell surface polypeptide for selection, in vivo tracking, and ablation of engineered cells. Blood 118: 1255 1263.

40. Sakemura, R., S. Terakura, K. Watanabe, J. Julamanee, E. Takagi, K. Miyao, D. Koyama, T. Goto, R. Hanajiri, T. Nishida, et al. 2016. A tet-on inducible system for controlling CD19-chimeric antigen receptor expression upon drug administration. Cancer Immunol. Res. 4: 658 668.

41. Gonzalez, L., N. Strbo, and E. R. Podack. 2013. Humanized mice: novel model for studying mechanisms of human immune-based therapies. Immunol. Res. 57: 326 334.

42. de Winde, C. M., M. Zuidscherwoude, A. Vasaturo, A. van der Schaaf, C. G. Figdor, and A. B. van Spriel. 2015. Multispectral imaging reveals the tissue distribution of tetraspanins in human lymphoid organs. Histochem. Cell Biol. 144: 133 146.

43. Wood, B. 2004. Multicolor immunophenotyping: human immune system hematopoiesis. Methods Cell Biol. 75: 559 576.

44. Richman, S. A., S. Nunez-Cruz, B. Moghimi, L. Z. Li, Z. T. Gershenson, Z. Mourelatos, D. M. Barrett, S. A. Grupp, and M. C. Milone. 2018. High-affinity GD2-specific CAR T cells induce fatal encephalitis in a preclinical neuroblastoma model. Cancer Immunol. Res. 6: 36 46.

45. Qian, L., D. Li, L. Ma, T. He, F. Qi, J. Shen, and X. A. Lu. 2016. The novel antiCD19 chimeric antigen receptors with humanized scFv (single-chain variable fragment) trigger leukemia cell killing. Cell. Immunol. 304 305: 49 54.

46. Hudecek, M., M. T. Lupo-Stanghellini, P. L. Kosasih, D. Sommermeyer, M. C. Jensen, C. Rader, and S. R. Riddell. 2013. Receptor affinity and extracellular domain modifications affect tumor recognition by ROR1-specific chimeric antigen receptor T cells. Clin. Cancer Res. 19: 3153 3164.

47. Hosen, N., Y. Matsunaga, K. Hasegawa, H. Matsuno, Y. Nakamura, M. Makita, K. Watanabe, M. Yoshida, K. Satoh, S. Morimoto, et al. 2017. The activated conformation of integrin b7 is a novel multiple myeloma-specific target for CAR T cell therapy. Nat. Med. 23: 1436 1443.

48. Imai, C., K. Mihara, M. Andreansky, I. C. Nicholson, C. H. Pui, T. L. Geiger, and D. Campana. 2004. Chimeric receptors with 4-1BB signaling capacity provoke potent cytotoxicity against acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 18: 676 684.

49. Carpenito, C., M. C. Milone, R. Hassan, J. C. Simonet, M. Lakhal, M. M. Suhoski, A. Varela-Rohena, K. M. Haines, D. F. Heitjan, S. M. Albelda, et al. 2009. Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human T cells containing CD28 and CD137 domains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 3360 3365.

50. Zhao, Z., M. Condomines, S. J. C. van der Stegen, F. Perna, C. C. Kloss, G. Gunset, J. Plotkin, and M. Sadelain. 2015. Structural design of engineered costimulation determines tumor rejection kinetics and persistence of CAR T cells. Cancer Cell 28: 415 428.

51. Cooper, M. L., J. Choi, K. Staser, J. K. Ritchey, J. M. Devenport, K. Eckardt, M. P. Rettig, B. Wang, L. G. Eissenberg, A. Ghobadi, et al. 2018. An “off-theshelf” fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies. Leukemia 32: 1970 1983.

52. Gomes-Silva, D., E. Atilla, P. A. Atilla, F. Mo, H. Tashiro, M. Srinivasan, P. Lulla, R. H. Rouce, J. M. S. Cabral, C. A. Ramos, et al. 2019. CD7 CAR T cells for the therapy of acute myeloid leukemia. Mol. Ther. 27: 272 280.

53. Xiong, W., Y. Chen, X. Kang, Z. Chen, P. Zheng, Y. H. Hsu, J. H. Jang, L. Qin, H. Liu, G. Dotti, and D. Liu. 2018. Immunological synapse predicts effectiveness of chimeric antigen receptor cells. [Published erratum appears in 2021 Mol Ther. 29: 1349 1351.] Mol. Ther. 26: 963 975.

54. Schwartz-Albiez, R., B. D€orken, W. Hofmann, and G. Moldenhauer. 1988. The B cell-associated CD37 antigen (gp40-52). Structure and subcellular expression of an extensively glycosylated glycoprotein. J. Immunol. 140: 905 914.

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