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社会的敗北ストレス経験の記憶固定化における腹側海馬の役割

中山, 亮太 東京大学 DOI:10.15083/0002005175

2022.06.22

概要

【背景・目的】
動物は嫌悪的な出来事を経験すると、その記憶に基づいて忌避行動を起こすようになる。こうした嫌悪的な経験に曝される時間は、覚醒中の数秒~数分の短時間であるにもかかわらず、脳は適切に記憶を形成し、それを長期的に保持することができる。これを実現する脳メカニズムとして、嫌悪的な経験後の安静時・睡眠時に生じる「記憶の固定化」が重要であると考えられている。記憶の固定化の神経活動の実態は、数時間にわたり反復して生じる神経細胞の再活性化である。同じ神経活動を繰り返し再生することで、記憶形成に必要な神経回路の可塑的変化が起こると考えられる。

記憶の固定化には、海馬が重要な役割を果たすことが知られているが、そのほとんどは背側海馬で明らかとされてきた。しかし、海馬は均質な構造・機能を有しておらず、背側海馬と腹側海馬は異なる特性を示すことが近年知られてきている。例えば背側海馬は時空間的な記憶・学習に重要である一方で、腹側海馬は情動行動や嫌悪性記憶に関与することが示唆されている。しかし、腹側海馬は脳深部に存在するため、背側海馬と比較して神経活動を記録することが困難であり、これまで記憶の固定化における役割はほとんど調べられてこなかった。そこで本研究では、社会的ストレス記憶の固定化に腹側海馬が関与するか、関与するとすればどのような神経活動が記憶の基盤を担うかを明らかにすることを目的とした。

【結果と考察】
1.社会的敗北ストレスを用いた嫌悪記憶学習課題の確立
社会的な情動記憶を形成する記憶学習課題として、社会的敗北ストレスを採用した。社会的敗北ストレスは、被験対象となる雄性C57BL/6Jマウスを、雄性ICRマウスの飼育ケージに曝露し、10分間攻撃を受けさせることによって達成される。これによって形成された記憶を評価するため、2/3ページ翌日に社会的相互作用試験を行った。社会的相互作用試験では被験マウスに空のメッシュケージの置かれたオープンフィールドを150秒間探索させたのち、前日攻撃してきたICRマウスをメッシュケージ内に入れてオープンフィールドを再度150秒間探索させた。メッシュケージ周辺に滞在する時間を測定し、その比を社会的相互作用量の指標として定量することで、社会的ストレス記憶を評価した。コントロール群と比較して、ストレス群ではメッシュケージからの忌避行動がみられた。これを定量したところ、コントロール群と比較してストレス群で有意な社会的相互作用量の低下が観察された。このことから、社会的敗北ストレス経験によって嫌悪記憶が形成されることが示唆された。

2.社会的ストレスによる嫌悪記憶の固定化における腹側海馬の関与の検証
こうした経験依存的な行動変化を誘導するためには、経験が長期記憶として固定化されることが必要と考えられる。この過程に腹側海馬が関与するか調べるため、ストレス負荷直後に両側の腹側海馬にGABAA受容体のアゴニストであるムシモールを局所投与した。生理食塩水群と比較して、ムシモール群で社会的相互作用量が有意に改善した。一方で、背側海馬にムシモールを投与しても同様の効果は得られなかった。この結果から、ストレス経験後に腹側海馬で社会的ストレス記憶の固定化が行われていることが示唆された。薬物投与による抑制効果はおよそ6時間続くことが過去の知見から分かっている。そこで、より詳細なタイムコースを調べるため、神経活動制御の時間解像度の高い光遺伝学的実験を行った。両側の腹側海馬にウイルスベクターを用いて抑制性光感受性タンパクArch3.0を発現させた。ストレス経験直後の2時間だけ光照射によって腹側海馬の神経活動を抑制したところ、社会的相互作用量が有意に改善した。これはストレス経験の4時間後からの抑制では見られなかった。したがって、社会的ストレス記憶の固定化には、ストレス経験直後2時間の腹側海馬の神経活動が必要であることが示唆された。

3.社会的敗北ストレス経験に応答する腹側海馬神経細胞
詳細な神経活動を調べるため、多細胞同時記録法を用いて個々の腹側海馬神経細胞の発火活動を記録・解析した。攻撃を受けている際の神経活動を記録することができないため、攻撃の直後に仕切りを入れた間接的なストレスを受けるセッションを設けた。背側海馬の活動を調べた過去の知見から、ある出来事の記憶を担う神経細胞は、その出来事を経験中に神経活動を増加させることが知られている。そこで、発火率を指標とし、腹側海馬にストレス経験をエンコードする神経細胞が存在するか調べた。レスト(プレ)と、攻撃直後の間接ストレス中の発火率を比較した。間接ストレス中に発火率を上昇させ、記憶を担うと考えられる神経細胞が観察された一方で、発火率を低下させる細胞も観察された。記録した全22細胞について調べた結果、約半数の腹側神経細胞が間接ストレス中に発火率を上昇させていることを見出した。この結果から、腹側海馬に社会的ストレスに応答して活動する神経細胞が存在することが示唆された。

4.社会的ストレスによる嫌悪記憶の固定化に寄与する腹側海馬リップルの活動動態
記憶の固定化を反映する神経活動として、海馬リップルに着目した。リップルは多くの海馬神経細胞の同期発火を伴って生じる脳波であり、背側海馬ではリップルが学習に伴って睡眠中に高頻度で発生し、記憶の固定化に関与することが明らかとされてきた。しかし腹側海馬リップルの機能はほとんど分かっていない。2.でストレス経験直後2時間の腹側海馬の活動が記憶の固定化3/3ページに重要であることが示唆されたことから、この時の腹側海馬リップルの活動動態を記録・解析した。レスト(プレ)と比較して、レスト(ポスト)でリップル発生頻度が有意に上昇していた。特に、レスト(ポスト)の覚醒中にのみ有意なリップル発生頻度の上昇がみられた。このことから、腹側海馬においては、ストレス経験後の覚醒中にリップル発生頻度が上昇し、記憶の固定化に寄与していることが示唆された。

5.記憶の固定化に寄与するリップル中の腹側海馬神経細胞の活動
空間学習における背側海馬の活動を調べた過去の知見から、背側海馬において、直前の経験の情報を担う細胞は、その後の睡眠中に生じるリップル中に活動しやすくなることが知られている。そこで、3.で見出した、ストレス経験に応答する腹側海馬神経細胞が、経験後のリップル発生中に活動しているかを検証した。その結果、間接ストレス中に発火率が上昇する神経細胞ほど、レスト(ポスト)の覚醒中に生じるリップル中により発火しやすくなっていることを発見した。このことから、腹側海馬において、個々の神経細胞レベルで社会的ストレスによる嫌悪記憶の固定化が促進されていることが示唆された。

【総括】
本研究では、社会的敗北ストレスを用いることによって、社会的ストレスの記憶固定化における腹側海馬の役割を明らかにし、さらにその電気生理学的な活動動態を見出した。腹側海馬は、扁桃体や前頭前皮質といった情動に関わる脳領域と強い投射関係を有していることが知られている。これらのことから、記憶の固定化時に腹側海馬とこれら情動に関わる脳領域間の神経結合が強まっている可能性がある。本研究は、腹側海馬が社会性情動記憶の固定化に必要であることを示した点、そしてその基盤と考えられる神経活動を初めて記述した点で重要であり、記憶がその後の行動変化を引き起こすメカニズムを明らかにしていく足がかりになることが期待される。

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参考文献

Adhikari A, Topiwala MA, Gordon JA (2011) Single units in the medial prefrontal cortex with anxiety-related firing patterns are preferentially influenced by ventral hippocampal activity. Neuron 71:898-910.

Bagot RC, Parise EM, Pena CJ, Zhang HX, Maze I, Chaudhury D, Persaud B, Cachope R, Bolanos-Guzman CA, Cheer JF, Deisseroth K, Han MH, Nestler EJ (2015) Ventral hippocampal afferents to the nucleus accumbens regulate susceptibility to depression. Nat Commun 6:7062.

Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ (2006) Essential role of

BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science 311:864-868.

Bliss TV, Collingridge GL (1993) A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361:31-39.

Bliss TV, Gardner-Medwin AR (1973) Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 232:357-374.

Brunetti PM, Wimmer RD, Liang L, Siegle JH, Voigts J, Wilson M, Halassa MM (2014) Design and fabrication of ultralight weight, adjustable multi-electrode probes for electrophysiological recordings in mice. J Vis Exp:e51675.

Buzsaki G (2015) Hippocampal sharp wave-ripple: A cognitive biomarker for episodic memory and planning. Hippocampus 25:1073-1188.

Carr MF, Jadhav SP, Frank LM (2011) Hippocampal replay in the awake state: a potential substrate for memory consolidation and retrieval. Nat Neurosci 14:147-153.

Ciocchi S, Passecker J, Malagon-Vina H, Mikus N, Klausberger T (2015) Brain computation. Selective information routing by ventral hippocampal CA1 projection neurons. Science 348:560-563.

Dichter GS, Gibbs D, Smoski MJ (2015) A systematic review of relations between resting-state functional-MRI and treatment response in major depressive disorder. J Affect Disord 172:8-17.

Drysdale AT, Grosenick L, Downar J, Dunlop K, Mansouri F, Meng Y, Fetcho RN, Zebley B,Oathes DJ, Etkin A, Schatzberg AF, Sudheimer K, Keller J, Mayberg HS, Gunning FM, Alexopoulos GS, Fox MD, Pascual-Leone A, Voss HU, Casey BJ, Dubin MJ, Liston C (2017) Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nat Med 23:28-38.

Dupret D, O'Neill J, Pleydell-Bouverie B, Csicsvari J (2010) The reorganization and reactivation of hippocampal maps predict spatial memory performance. Nat Neurosci 13:995-1002.

Ego-Stengel V, Wilson MA (2010) Disruption of ripple-associated hippocampal activity during rest impairs spatial learning in the rat. Hippocampus 20:1-10.

Eschenko O, Ramadan W, Molle M, Born J, Sara SJ (2008) Sustained increase in hippocampal sharp-wave ripple activity during slow-wave sleep after learning. Learn Mem 15:222-228.

Fanselow MS, Dong HW (2010) Are the dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures? Neuron 65:7-19.

Gaddy MA, Ingram RE (2014) A meta-analytic review of mood-congruent implicit memory in depressed mood. Clin Psychol Rev 34:402-416.

Girardeau G, Benchenane K, Wiener SI, Buzsaki G, Zugaro MB (2009) Selective suppression of hippocampal ripples impairs spatial memory. Nat Neurosci 12:1222-1223.

Golden SA, Covington HE, 3rd, Berton O, Russo SJ (2011) A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat Protoc 6:1183-1191.

Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF (1999) Environment-specific expression of the immediate-early gene Arc in hippocampal neuronal ensembles. Nat Neurosci 2:1120-1124.

Hertel PT, Gerstle M (2003) Depressive deficits in forgetting. Psychol Sci 14:573-578.

Isingrini E, Perret L, Rainer Q, Amilhon B, Guma E, Tanti A, Martin G, Robinson J, Moquin L, Marti F, Mechawar N, Williams S, Gratton A, Giros B (2016) Resilience to chronic stress is mediated by noradrenergic regulation of dopamine neurons. Nat Neurosci 19:560-563.

Jimenez JC, Su K, Goldberg AR, Luna VM, Biane JS, Ordek G, Zhou P, Ong SK, Wright MA, Zweifel L, Paninski L, Hen R, Kheirbek MA (2018) Anxiety Cells in a HippocampalHypothalamic Circuit. Neuron 97:670-683 e676.

Koster EH, De Raedt R, Leyman L, De Lissnyder E (2010) Mood-congruent attention and memory bias in dysphoria: Exploring the coherence among information-processing biases. Behav Res Ther 48:219-225.

Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S,

Kumar A, Eisch AJ, Self DW, Lee FS, Tamminga CA, Cooper DC, Gershenfeld HK, Nestler EJ (2007) Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell 131:391-404.

Lee AK, Wilson MA (2002) Memory of sequential experience in the hippocampus during slow wave sleep. Neuron 36:1183-1194.

Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S (2012) Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature 484:381-385.

Logothetis NK, Eschenko O, Murayama Y, Augath M, Steudel T, Evrard HC, Besserve M, Oeltermann A (2012) Hippocampal-cortical interaction during periods of subcortical silence. Nature 491:547-553.

Meira T, Leroy F, Buss EW, Oliva A, Park J, Siegelbaum SA (2018) A hippocampal circuit linking dorsal CA2 to ventral CA1 critical for social memory dynamics. Nat Commun 9:4163.

Miyamoto D, Hirai D, Fung CC, Inutsuka A, Odagawa M, Suzuki T, Boehringer R, Adaikkan C, Matsubara C, Matsuki N, Fukai T, McHugh TJ, Yamanaka A, Murayama M (2016) Topdown cortical input during NREM sleep consolidates perceptual memory. Science 352:1315-1318.

Morris RG, Anderson E, Lynch GS, Baudry M (1986) Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature 319:774-776.

Morris RG, Garrud P, Rawlins JN, O'Keefe J (1982) Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions. Nature 297:681-683.

Nabavi S, Fox R, Proulx CD, Lin JY, Tsien RY, Malinow R (2014) Engineering a memory with LTD and LTP. Nature 511:348-352.

Norimoto H, Makino K, Gao M, Shikano Y, Okamoto K, Ishikawa T, Sasaki T, Hioki H, Fujisawa S, Ikegaya Y (2018) Hippocampal ripples down-regulate synapses. Science 359:1524-1527.

Okuyama T, Kitamura T, Roy DS, Itohara S, Tonegawa S (2016) Ventral CA1 neurons store social memory. Science 353:1536-1541.

Patel J, Schomburg EW, Berenyi A, Fujisawa S, Buzsaki G (2013) Local generation and propagation of ripples along the septotemporal axis of the hippocampus. J Neurosci 33:17029-17041.

Phillips ML, Robinson HA, Pozzo-Miller L (2019) Ventral hippocampal projections to the medial prefrontal cortex regulate social memory. Elife 8.

Phillips RG, LeDoux JE (1992) Differential contribution of amygdala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. Behav Neurosci 106:274-285.

Ramirez S, Liu X, Lin PA, Suh J, Pignatelli M, Redondo RL, Ryan TJ, Tonegawa S (2013) Creating a false memory in the hippocampus. Science 341:387-391.

Ramirez S, Liu X, MacDonald CJ, Moffa A, Zhou J, Redondo RL, Tonegawa S (2015) Activating positive memory engrams suppresses depression-like behaviour. Nature 522:335-339.

Redondo RL, Kim J, Arons AL, Ramirez S, Liu X, Tonegawa S (2014) Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram. Nature 513:426-430.

Roberson-Nay R, McClure EB, Monk CS, Nelson EE, Guyer AE, Fromm SJ, Charney DS, Leibenluft E, Blair J, Ernst M, Pine DS (2006) Increased amygdala activity during successful memory encoding in adolescent major depressive disorder: An FMRI study. Biol Psychiatry 60:966-973.

Sadowski JH, Jones MW, Mellor JR (2016) Sharp-Wave Ripples Orchestrate the Induction of Synaptic Plasticity during Reactivation of Place Cell Firing Patterns in the Hippocampus. Cell Rep 14:1916-1929.

Sosa M, Joo HR, Frank LM (2019) Dorsal and Ventral Hippocampal Sharp-Wave Ripples Activate Distinct Nucleus Accumbens Networks. Neuron.

van de Ven GM, Trouche S, McNamara CG, Allen K, Dupret D (2016) Hippocampal Offline Reactivation Consolidates Recently Formed Cell Assembly Patterns during Sharp WaveRipples. Neuron 92:968-974.

Wilson MA, McNaughton BL (1994) Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep. Science 265:676-679.

Zhang TR, Larosa A, Di Raddo M-E, Wong V, Wong AS, Wong TP (2019) Negative Memory Engrams in the Hippocampus Enhance the Susceptibility to Chronic Social Defeat Stress. J Neurosci 39:7576-7590

Zhu H, Pleil KE, Urban DJ, Moy SS, Kash TL, Roth BL (2014) Chemogenetic inactivation of ventral hippocampal glutamatergic neurons disrupts consolidation of contextual fear memory. Neuropsychopharmacology 39:1880-1892.

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