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アルドステロン産生腺腫におけるコレステロール代謝と形態学的特徴/genotypesとの相関

原嶋 祥吾 東北大学

2022.03.25

概要

【研究背景・目的】
原発性アルドステロン症の主な病因であるアルドステロン産生腺腫 (Aldosterone-producing adenoma; APA)は、病理組織学的には clear cell と compact cell から構成される。一方東アジア人の APA 患者の約 70%が内向き整流性 K チャネルをエンコードする KCNJ5 遺伝子の体細胞変異を有し、KCNJ5 変異型(mt)APA は、野生型(WT)に比べ血漿アルドステロン濃度が高く、豊富な脂肪滴を含む膨化した clear cell が優位であることが報告されている。しかし、細胞内コレステロール代謝と病理組織学的形態像、genotype による差異は一切検討されていない。そこで、今回私はAPA 症例でコレステロールの受容体および代謝因子の発現動態と細胞形態像、 genotype、臨床因子を比較した初めての研究を行った。

【研究対象と方法】
2015 年から 2019 年の間、東北大学病院で原発性アルドステロン症と診断され片 側副腎摘出術を施行された APA52 例(KCNJ5 mt：33 例、WT：19 例)と腎癌他で摘 出された正常副腎 10 例を対象とした。これらに対して、コレステロール受容体(SR-B1、 LDL-R)、コレステロール代謝酵素(ACAT1、ACAT2、HSL、DHCR24、StAR)、ス テロイド合成酵素(CYP11A1、CYP17A、3βHSD、CYP11B1、CYP11B2)の免疫組 織化学的解析を行った。また、上記 52 例中 21 例では OCT 包埋凍結組織を用いてガ スクロマトグラフィー質量分析を用い、組織中コレステロール代謝産物の定量および代謝産物比を検討し、あわせて酵素活性についての検討も行った。得られた結果を、正常副腎皮質各層、APA と付随副腎、腫瘍の形態像(clear cell, compact cell), APA genotype(KCNJ5 mt, WT)において比較した。

【結果】
正常副腎では、SR-B1(P <0.01)と DHCR24(P <0.01）双方が球状層で束状層、網状層に比べ有意に低値を示したのに対し、LDL-R は副腎皮質３層間で有意差が得られなかった。APA と付随副腎間の比較では、SR-B1(P <0.01)と DHCR24(P <0.01)双方が、APA において付随副腎と比し有意に高値を示した。コレステロール代謝産物および代謝産物比も、APA で有意に高値を示した。次に腫瘍細胞の形態像(clear cell, compact cell)による比較では、LDL-R(mt：P <0.01、WT：P = 0.04)、ACAT1(mt： P = 0.04、WT：P = 0.02)、ACAT2(mt：P <0.01、WT：P = 0.01)、HSL(mt：P <0.01、WT：P = 0.08)、DHCR24(mt：P <0.01、WT：P = 0.02)が、clear cell において compact cell と比べ有意な低値を示した。更に genotype(KCNJ5 mt, WT)による比較では、 LDL-R(P = 0.03)が、KCNJ5 mt 群で WT 群に比べ有意に低く、コレステロール/ラノステロール比(P = 0.01)は有意に高値であった。

【結論】
APA では、SR-B1 を介したコレステリルエステルの selective uptake と de novo経路によるコレステロール合成が、正常の副腎皮質球状層に比して有意に亢進していた。コレステロールの取り込みおよび代謝の phenotype は clear cell と compact cell 間で異なり、これらの heterogeneity が APA に特徴的な腫瘍細胞の形態像となって現れている事が初めて示された。更に KCNJ5 mt APA は LDL-R を介した取り込みが低い一方で、de novo 合成が亢進した状態にあり、コレステリルエステルを豊富に蓄えた clear cell によって構成されている事も判明した。私は今回 APA の病理組織形態像がコレステロール代謝に密接に関与している事を初めて示す事で APA の病理学的理解を飛躍的に深める事が出来た。

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