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ホップ由来フラボノイド「イソキサントフモール」の肥満発症予防効果

富貴澤, 伸哉 筑波大学 DOI:10.15068/0002005708

2022.11.28

概要

メタボリックシンドロームとは、腹囲内面や内臓周囲に脂肪が蓄積する「内臓脂肪型肥満」に、脂質代謝異常、高血圧、高血糖のうち複数当てはまる状態と定義されており、本邦においては、2005 年に日本内科学会をはじめとした８学会が合同で診断基準が策定された。本邦におけるその診断基準は、ウエスト周囲径が男性 85cm・女性 90cm 以上を必須項目として、①脂質（血清トリグリセリド 150 mg/dL 以上かつ／または血清 HDLコレステロール 40 mg/dL 未満）、②血圧（収縮期血圧 130 mmHg 以上かつ／または拡張期血圧 85 mmHg 以上）、③空腹時血糖（110 mg/dL 以上）の 3 つのうち 2 つ以上が基準値から外れると、「メタボリックシンドローム」と診断される（1. 日本内科学会雑誌 94: 188-203.）。メタボリックシンドロームと心血管疾患や脳卒中などといった疾患リスクとの関連性がこれまでに報告されているが（2. Toxicological Sciences 162: 36–42.）、中でもメタボリックシンドロームの診断基準において必須項目として設定されている「肥満」は主要な所見であり、過剰な脂肪が体内に蓄積し（体脂肪と称する）、体重が多い状態を指す。日本肥満学会によれば、体重(kg)を身長(m)の 2 乗で除して得られる値を BMI（Body Mass Index）と定義し、BMI が 25.0 以上を広義の肥満（1 度）と判定している。 WHO 基準でも同様に、BMI が 25.0 以上 30.0 未満をPre-obese と定義しており、2015 年に実施された世界的な調査によれば、世界 195 か国において 6 億人以上の成人と、1 億人以上の未成年が肥満であると推測されている（3. N Engl J Med 377: 13–27.）。肥満は日常生活を営む上での Quality of Life (QOL)に負の影響を与えるのみならず、前記メタボリックシンドロームに関わる糖尿病・脂質異常症・高血圧症といった生活習慣病をはじめとした数多くの疾患の原因因子でもある。特に糖尿病に関しては、膵臓から分泌されるホルモンであるインスリンの機能発現が適正な糖代謝の恒常性維持において重要であるが、肥満により惹起されるインスリン感受性の低下（いわゆるインスリン抵抗性）が 2 型糖尿病の主な原因となり、肥満と密接に関連性する。また 2021 年現在、世界中で猛威を振るう新型コロナウイルス感染症（COVID-19）においても重症化や死亡率を高める因子として実証されている（4. Morbidity and Mortality Weekly Report 70; 10）。肥満者においては内臓脂肪組織において IL-6、TNF-α、MCP-1 などの炎症性サイトカインが分泌され、慢性炎症が生じている。これら炎症性サイトカインの働きによって血管病変が惹起されること等が、各種疾患の発症や新型コロナウイルス感染症の重症化につながるとされる。したがって、肥満の発症を予防することは、総じて自立した生活を送ることができる期間である『健康寿命』の延伸に繋がるという観点で、世界的にも重大な社会的課題であると言える。

肥満およびそれに付随する糖尿病や脂質異常症、高血圧症などの発症は、加齢や遺伝のほか、食生活や運動習慣といった日常の生活習慣とも大きく関わっている。例えば肥満の発症機序として、摂取カロリーと消費カロリーの不均衡が報告されている（ 5.Gastroenterol Hepatol 28 Suppl 4: 59–63.）。肥満を適応症として承認されている医薬品の種類は極めて限られており、例えば食欲抑制作用を主たる機序とするマジンドール（一般名）が知られている。しかし、その適応は「食事療法及び運動療法の効果が不十分な高度肥満症（肥満度が＋70％以上又は BMI が 35 以上）」であり、軽度の肥満者が摂取するには適さない（富士フイルム富山化学株式会社『サノレックス錠 0.5mg』インタビューフォーム）。各種稀少疾患や癌領域等においては革新的な新薬開発への期待は大きい。一方、肥満をはじめとした生活習慣病領域においては、その対象者の世界的人口増加も莫大かつ増加の一途を示し、過度な医療用医薬品の使用は医療費増大等の社会問題にも直結する。そのような状況において、「医食同源」という言葉があるように、疾病に罹患する前段階において食品の機能性を疾患の発症予防・改善に役立てるアプローチが想定される。

本研究ではビールの主原料であり、フラボノイドを多く含有する植物であるホップ（学名：Humulus lupulus）に着目した。ホップはアサ科のつる性多年草であり、ビールの苦味や香りを特徴づける上で重要な原料であるほか、欧州等では薬用ハーブとしても活用されている。大航海時代よりその抗菌活性を期待してビールの保存性を高める目的でも使用される等、古くから産業的に利用価値が認められてきた植物でもある。現在でも「保存料」「日持ち向上剤」の用途において、「ホップ抽出物」の名称で食品添加物としても利用されている。ビールは麦芽とホップを主要原料として世界中で製造、販売されているアルコール飲料であり、一般には麦芽を用いて調製した麦汁にホップを添加して煮沸し、ビール酵母（Saccharomyces pastorianus）により発酵させる一連の工程により製造される。ビールは一般に、高カロリーな食事とともに飲用されることが多いという消費のシーンの特徴から、「太る」「痛風になる」といった、肥満をはじめとする生活習慣病を導く印象を抱かれやすい飲料であると言われる。一方、主要原料であるホップには多数の機能性成分が含まれ、ビール中にもそれらの成分が検出される。例えば、苦味成分であるフムロン（humulone、別名：α 酸）とその類縁体（例．Iso-humulone、別名：イソα 酸）は苦みを呈する成分として知られているだけでなく、認知機能の改善作用も報告されている（6. J Agric Food Chem 68: 206-212.）。ホップには前述のフラボノイドも含有されており、最も代表的なフラボノイドとしては、カルコンに分類されるキサントフモール（xanthohumol）が挙げられ、非臨床試験において抗肥満作用などが報告されている（7. J Biol Chem 290: 20565–20579.）。一方、キサントフモールは難水溶性であることからビールの醸造工程における麦汁中への溶出は限定的であるほか、ホップ添加後の煮沸工程において、熱が加わることでフラバノンに分類されるイソキサントフモール（isoxanthohumol）に変換する（8. J. Agric. Food Chem 47: 2421–2428.）。そのため、ビール最終製品中に検出されるキサントフモールは極微量であり、主にイソキサントフモールとして存在することがわかっているが、イソキサントフモールの機能性に関しては情報がほとんど存在しない。

そこで本研究では、ビールに含まれる主要なフラボノイドであるイソキサントフモールの肥満発症予防効果の有無を解明することを目的とした。また、その作用機序として、近年肥満発症に関わることが報告されている腸内細菌叢に着目した解析を行い、肥満発症予防に資する機能性食品成分としてのイソキサントフモールの可能性を検討することとした。なお、各章の構成と位置づけは以下の通りである。

第 2 章では、高脂肪食肥満誘導マウスにイソキサントフモールを継続投与することで得られた肥満発症抑制作用、および腸内細菌叢解析に係る結果を示し、表現型として確認されたイソキサントフモールの機能性を考察した。

第 3 章では、第 2 章で詳述する肥満発症抑制作用と腸内細菌叢の変化に関わる因果関係の有無を確認するべく、腸内細菌叢が存在しない無菌マウスを用いて前章同様の検討を行った。得られた結果に基づいて、肥満と腸内細菌叢の変化という異なる事象間の関係性を推察する。

第 4 章では、高脂肪食摂取による肥満発症やイソキサントフモールの継続投与がもたらす腸内環境の変化を包括的に捉えるべく、メタボローム解析技術を活用した糞便中代謝物解析を実施することで得られた結果を示す。特に腸内細菌叢が介する胆汁酸の組成変化等、分子レベルの変化に関して考察を加える。

第 5 章では前章までの各種検討結果を総括し、基礎研究における残課題とともに、産業応用を見据えた場合に想定される課題を提起する。加えて、腸内細菌叢研究に係る潮流や、社会課題に対して食品会社の R＆D 部門が貢献できることにも触れながら、本研究の展望を述べたい。

なお、本研究において被験物質として使用可能なイソキサントフモールの既製品が販売されていなかったため、本研究に遂行に当たっては、ホップを原料としてイソキサントフモールを高純度で含む素材を以下の通り調製し、各種試験に供していることを記しておく。

経口投与試験（第 2 章、第 3 章、および第 4 章の 4.2.1 の項）で用いたイソキサントフモール高純度精製品に関しては、逆相カラムを用いた天然物精製に強みを有する国内企業（岐阜セラツク社）と連携し、ホップ抽出物を原材料として高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて精製を行うことで調製した。

飼料に混合（混餌）することで実験動物に摂取させる試験（第 4 章 4.2.2 の項）で用いたイソキサントフモール高含有素材に関しては、経口投与試験と比較してより多くの分量が必要であったため、ホップの主要な原産国の一つであるドイツ・ミュンヘン郊外に拠点をおくホップ原料メーカーHopsteiner 社（Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH）と連携して製造した。全て英語による情報交換や現地でのディスカッション等を通じて、ホップ超臨界二酸化炭素抽出残渣（spent hop）を原材料として、食品素材として使用可能なイソキサントフモールを調製するためのプロセスを開発した。食品素材として使用可能であるとは、本邦の食品衛生法で定められている通り、「食品および食品添加物以外のものを使用しない製造条件」を指している。同社と協議を重ねて設計した製造プロセスに基づいて、工場内の実製造設備を利用してイソキサントフモール高含有素材を製造し、Isoxanthoflav という名称の製品として購入する形で輸入手配した。

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