石灰化結節に対して薬剤溶出性ステントを留置した患者の予後に関わる因子の検討：光干渉断層法を用いた研究

概要

Kobe University Repository : Kernel
PDF issue: 2024-05-02

Predictors of target lesion revascularization
after drug-eluting stent implantation for
calcified nodules: An optical coherence
tomography study

濱名, 智世
(Degree)
博士（医学）

(Date of Degree)
2023-03-25

(Resource Type)
doctoral thesis

(Report Number)
甲第8603号

(URL)
https://hdl.handle.net/20.500.14094/0100482351
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（課程博士関係）

学位論文の内容要旨

Predictors of target lesion revascularization after
drug-eluting stent implantation for calcified nodules:
An optical coherence tomography study
石灰化結節に対して薬剤溶出性ステントを留置した患者の予後に関わる因子の検討：
光干渉断層法を用いた研究

神戸大学大学院医学研究科医科学専攻
循環器内科学
（指導教員：平田 健一教授）
濱名 智世

【背景と目的】
高齢化が進む現在において、高度石灰化病変を有する冠動脈疾患患者に対する経皮的冠動
脈形成術（percutaneous coronary intervention: PCI）の頻度は増加の一途を辿っている。第
2 世代薬剤溶出性ステント（drug-eluting stent: DES）の出現により冠動脈疾患患者の予後は
改善したが、高度石灰化病変は未だに解決すべき課題の一つである。
石灰化結節（calcified nodule: CN）は、内腔に突出する石灰化プラークと定義されるが、
高度石灰化病変の中でも主要心血管イベント（major adverse cardiac event: MACE）のリス
クが高いことが報告されている。しかしながら、CN に対して PCI を施行した患者の予後に
関連する因子についての報告は極めて少ない。
光干渉断層法（optical coherence tomography: OCT）は現在使用可能な最も高解像度の冠
動脈内画像診断法であり、血管内超音波と比較しより正確で詳細な血管内所見の評価が可能
である。今回我々は、OCT を用いて、CN に対して PCI を施行した患者の予後に関わる因子
を明らかにすることを目的とした。
【方法】
研究デザインと患者群
本研究は、2013 年 8 月から 2020 年 10 月までに参加施設（神戸大学医学部附属病院、大阪
府済生会中津病院、兵庫県立淡路医療センター、兵庫県立はりま姫路総合医療センター）にて
OCT を使用下に、CN を伴う冠動脈病変に対して PCI を施行した患者を対象とした多施設後
ろ向き観察研究である。DES を留置しなかった患者、責任病変がステント内再狭窄やグラフ
ト病変の患者、OCT の画質が不良で解析に適さない患者、必要なデータが収集困難であった
患者、PCI 施行後 1 年以内に死亡した患者は除外した。主要評価項目は標的病変再血行再建
（target lesion revascularization: TLR）とした。
OCT 画像解析
一般的な定量的評価項目については 1mm 毎に解析を施行した。PCI 前の定性的評価とし
て、CN を表面が不整な eruptive CN（ECN）と整な calcified protrusion（CP）の 2 つに分
類した。PCI 後においてはステント端の解離、圧着不良、ステント内突出物等を評価した。フ
ォローアップカテーテルを施行している患者においてはフォローアップ時の OCT 画像も解
析し、ステント内に新たに突出する石灰化結節（in-stent CN: IS-CN）の有無や、その位置に
ついて検討した。
CN の質的評価
今回新たに、CN 背後の OCT シグナル減衰度を解析し、CN の質的評価を行った。病変内
で視覚的に最も大きな CN を中心として長軸方向に前後 2 断面（合計 5 断面）を選択し、そ
れぞれの断面において CN の中心から円周方向に 1 度ずつ 5 度までの範囲を対象とし、OCT

カテーテルの中心から CN の方向にシグナル強度を測定した。CN 背後の OCT シグナルは
徐々に減衰するため、ある指数関数（y = Ae−0.693x/Dh、A はピークのシグナル強度、Dh は

シグナルピークから 1/2 に減少するまでの距離: 1/2 width）に近似することが出来る。そ
こで、前後方向、円周方向の全てのシグナル減衰曲線における 1/2 width の中央値をその症例
の 1/2 width と定義し、CN の質的指標とした。
【結果】
患者背景
登録された 204 例の患者のうち、DES を留置しなかった 57 例、OCT の画質が不良で解析
に適さなかった 5 例、必要なデータが収集困難であった 20 例、PCI 施行後 1 年以内に死亡し
た 14 例を除外し、最終的に 108 例が解析対象となった。中央追跡期間 523 日において、25
例（23.1％）で TLR がみられ、5 年における累積 TLR 発症率は 32.6％であった。
TLR 群と非 TLR 群の比較
TLR 群は非 TLR 群と比較して、有意に若年で、糖尿病と維持透析を有する患者が多く、右
冠動脈または左冠動脈主幹部病変が多かった。左室収縮能、退院時処方内容、手技背景におい
て 2 群間に有意差を認めなかった。PCI 前の OCT 画像解析では、TLR 群で有意に ECN の割
合が多く（76.0% vs. 41.0%, P=0.002）
、1/2 width が小さかった（248.4 [204.4-327.1] vs. 351.3
[269.6-431.6], P=0.008）
。また ROC 解析を用いて TLR に関連する至適な 1/2 width のカッ
トオフ値を算出したところ 332 （感度 80.0％, 特異度 57.8％, AUC 0.68, P=0.007）となっ
たことから、1/2 width が 332 以下の CN を dark CN、332 より大きいものを bright CN と
定義した。結果、TLR 群は非 TLR 群と比較して、dark CN の割合が有意に高いことが明ら
かになった（80.0% vs. 43.4%, P=0.001）
。PCI 後の OCT 解析では、TLR 群は非 TLR 群と比
較して、最小内腔面積や最小ステント面積が大きい傾向であった。また TLR 群ではステント
内突出物の頻度が有意に高く（disrupt fibrous tissue protrusion, 60.0 % vs. 37.3%, P=0.046;
irregular protrusion, 80.0% vs. 38.6%, P<0.001）
、ステント内突出物の頻度は ECN におい
て CP より有意に多かった。
TLR に関わる因子の検討
TLR に関わる因子について Cox 比例ハザードモデルを用いて検討したところ、若年（HR:
0.95, 95%CI: 0.91–0.99, P=0.008）、維持透析（HR: 3.08, 95% CI: 1.38–6.87, P=0.006）
、ECN
（HR: 2.87, 95%CI: 1.13–7.28, P=0.026）
、dark CN （HR: 3.50, 95%CI: 1.31–9.41, P=0.013）
、
disrupt fibrous tissue protrusion （ HR: 2.59, 95%CI: 1.11–6.05, P=0.028 ）、 irregular
protrusion （HR: 3.44, 95%CI: 1.27–9.29, P=0.015）が TLR 発症に関わる独立した因子であ
った。一方、最小内腔面積や最小ステント面積、ステント端の解離、ステント圧着不良は TLR
発症と有意な関連は見られなかった。

4 群間の累積 TLR 発症率の比較
Cox 回帰分析の結果をもとに、患者を ECN または CP、dark CN または bright CN の 4 群
に分類し、PCI 後の予後を比較した。結果、ECN と dark CN を有する患者は CP と bright
CN を有する患者と比較し累積 TLR 発症率が 5.34 倍高かった（53.2% vs. 8.5%, HR: 5.34,
95%CI: 1.55–18.3, P=0.008）。
フォローアップ OCT の比較
フォローアップ時の OCT 所見を TLR 群と非 TLR 群で比較すると、IS-CN の頻度は TLR
群で有意に高く（57.9% vs. 21.9%, P=0.010）
、全ての IS-CN は PCI 前の OCT 画像上 CN が
見られた部位から 5mm 以内に出現していた。
【論考】
本研究では OCT を用いて、CN を有する高度石灰化病変に対して PCI を施行された患者の
予後に関わる因子を検討した。いくつかの先行研究では、CN の形態的特徴（ECN）が PCI
後の心血管イベントに関連することが明らかにされているが、本研究は CN の質的評価を行
い、形態的特徴と合わせて PCI 後の予後との関連を明らかにした最初の報告である。
本研究では OCT のシグナル減衰度を用いた独自の手法で CN の質的評価を行い、より強い
シグナル減衰を伴う dark CN が TLR に関連することを明らかにした。近年の剖検検体を用
いた研究では、CN には小さな石灰化成分の間にフィブリンやマクロファージなどの炎症細
胞、毛細血管や細小動脈のダメージによって生じたプラーク内出血などが含まれており、これ
らが冠動脈屈曲運動などによる機械的ストレスを受けて内腔に突出することで形成されると
報告されている。またこれらの CN の構成成分は、通常 OCT ではいずれもシグナル減衰を伴
う病変として観察される。よって、今回の検討における dark CN は、これらの CN の構成成
分を多く含んでいることにより、
DES を留置しても新たに同成分がステント内に突出し、TLR
を生じたものと推測される。
また今回、ECN が CP と比べて有意に TLR と関連することが証明された。ECN と CP の
区別については過去の病理学的検討で明らかにされており、ECN は CN の表面に存在する線
維性被膜が破綻し血栓が付着したもの、CP は線維性被膜が保たれたものと定義されている。
今回 PCI 後のステント内突出物の頻度が ECN で有意に多く見られた結果から考えても、
ECN ではステント留置後の血栓形成が惹起され、その後のステント内の CN 増殖の原因とな
った可能性があると考えられる。
今回我々は、CN を有する患者をその形態的特徴と質的特徴をもとに 4 群に分類し、ECN
と dark CN を有する患者は 5 年間で 53.2%の高率で TLR を発症し、その確率は CP と bright
CN を有する患者と比し 5 倍以上に上ることを明らかにした。これまでの多くの研究で CN の
存在は PCI 後の心血管イベントを高率に引き起こすことが示されている。しかし、実際には

少なくとも 60%以上の病変で TLR を回避できていることを鑑みると、全ての CN が同様に
予後不良である訳ではなく、患者や病変背景、また手技に関わる条件が揃えばある程度 TLR
を回避できることが推測される。以上のことから我々は、OCT を用いた形態的評価と質的評
価を組み合わせた今回の手法は、CN 病変の予後を層別化できる新たな可能性を示唆している
ものと考えている。
今回 ECN や dark CN が PCI 後の TLR に関わる独立した因子であることが明らかになっ
た一方で、従来から言われてきた、ステント拡張不良やステント端の解離、ステント圧着不良
といった因子はいずれも TLR と有意な関連が見られなかった。中でも、ステント最小面積は
これまで TLR に関わる最も重要なリスク因子であるとみなされてきたが、本研究ではむしろ
TLR 群で大きい傾向を認めた。現在われわれは、これらの結果は、CN 病変における TLR 発
生の主要な病態が IS-CN に起因するためではないかと考えている。従来、ステント再狭窄は
ステント内の過度な内膜増殖が原因であるため、よりステントを大きく拡張することでその
後の再狭窄を防ぐことが出来ると考えられてきた。しかしながら、CN 病変においては、いく
らステントを大きく拡張したとしても、ステント内に突出してくる新たな CN を防ぐことが
困難であるため、今回ステント最小面積が TLR と有意な関連が見られなかったものと考えら
れる。
本研究にはいくつかの limitation がある。第一に本研究は後ろ向き観察研究であるため、
選択バイアスが生じた可能性がある。第二に今回の研究における急性冠症候群の頻度は既報
と比較し少ないことである。第三に、フォローアップの OCT の適応が各医師に委ねられてい
ること、また 1 年以内に死亡した例を除外していることから、フォローアップ OCT 所見の解
釈には注意が必要だという点である。第四に、本研究結果を証明するためには本来は病理学的
検討が必要と考えられるが、実際には病理学的検討を行えていないことである。最後に、今回
CN 病変の予後に関わる因子を検討したが、PCI 時に介入できる手技上の因子が見つからな
かったことである。今後 CN 病変の臨床成績を向上させるため、ステントを用いない治療や
薬物治療といった新たなアプローチが必要と考えられるが、その具体的方策については今後
の課題である。
【結論】
若年、維持透析、ECN、dark CN、PCI 後のステント内突出物は TLR に関わる独立した因
子であった。OCT を用いた CN の形態的評価と質的評価を組み合わせることで、CN 病変に
対する PCI 後のリスク層別化を行うことができる可能性が示唆された。

神戸大学大学院医学（系）研究科（博士課程）

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
甲 第 3268号

氏

名

受 付番 号

濱名智世

P
r
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c
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論文題目

T
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石 灰化結節に対して薬剤溶出性ステ ン トを 留置した患者の
予後に関わる因子の検討：光干渉断層法を 用 いた研究

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~ ;~卜必

戌月

坂、口透

（要旨は 1
, 0 00字∼ 2, 000字程度）

【
背景と目的 】
高度石灰化病変を有する冠動脈疾患患者に対する経皮的冠動脈形成術

(
P
CI
)の頻度は増加

2世代薬剤溶 出性ステントにより冠動脈疾患患者の予後は改善したが、高度
石灰化病変は未だに解決すべき課題の一つである 。石灰化結節 (
c
a
l
c
i
f
ie
dn
o
d
u
le:C
N
)
している。第

は、高度石灰化病変の中でも主要心血管イベントのリスクが高いことが報告されている。

C
Nに対して P
C
Iを施行した患者の予後に関連する因子についての報告は極めて少
ない。光干渉断層法 (
O
C
T)は現在使用可能な最も高解像度の冠動脈内画像診断法であり、
今回、 O
C
Tを用いて、 C
Nに対して P
C
Iを施行した患者の予後に関わる因子を明らかにする
しかし、

ことを研究の目的とした。
【
方法】

2
0
1
3年 8月から 2
0
2
0年 1
0月までに参加施設にて O
C
Tを使用下に、 C
Nを伴う
冠動脈病変に対して P
C
Iを施行した患者を対象とした多施設後ろ 向き観察研究である。主
要評価項目は標的病変再血行再建 (
T
L
R)
。P
C
I前の定性的評価 として、 C
Nを表面が不整な
e
r
u
p
ti
v
eC
N(
E
C
N
) と整な c
a
l
c
i
f
i
e
dp
r
o
t
r
us
i
o
n(
CP
)の 2つに分類し、 P
CI後のステン
ト端解離、圧着不良、ステント内突出物等を評価した 。 フォローアップ時の O
C
T画像も解
析し、ステント内に新たに突出する石灰化結節 (
i
n
s
t
e
n
tC
N
:I
S
C
N
) の有無や、その位
置について検討した。 また C
N背後の O
C
Tシグナル減衰度を解析し、 C
Nの質的評価を行 っ
本研究は

た。
【
結果 】

2
0
4例 の患者のうち最終的に 1
08例が解析対象とな った。 中央追跡期間 5
2
3
日において、 2
5例 (
2
3
.1
%）で T
L
Rがみられ、 5年における累積 T
L
R発症率は 3
2
.6％であ
った。T
L
R群は非 T
L
R群と 比較して、有意に若年で、糖尿病と維持透析 を有する患者が多
く、右冠動脈または左冠動脈主幹部病変が多か った。P
C
I前の O
C
T画像解析では、 T
L
R群で
CNの割合が多く、 1
/
2wi
dt
hが小さか った。 また R
OC解析を用いて T
L
Rに関連す
有意に E
る至適な 1
/
2wi
d
t
hのカットオフ値を算出したところ 3
3
2となったことか ら、 1
/
2w
i
d
t
h
が3
3
2以下の C
Nを d
ar
kC
N、3
3
2より大きいものを b
r
ig
h
tC
Nと定義した。T
L
R群は非 T
L
R
群と比較して、 d
a
r
kC
Nの割合が有意に高いことが明らかになった。P
C
I後の O
C
T解析では、
T
L
R群は非 T
L
R群と比較して、最小内腔面積や最小ステント面積が大きい傾向であ った。
また T
L
R群ではステント内突 出物の頻度が有意に高く、ステン ト内突 出物 の頻度は E
C
Nに
おいて C
Pより有意に多か った。 T
L
Rに関わる因子に ついて C
o
x比例ハザードモデルを用
いて検討したところ、若年、維持透析、 E
C
N、d
a
r
kC
N、d
i
s
r
u
p
tf
i
b
r
o
u
st
i
s
s
u
ep
r
o
t
r
u
s
i
o
n、
i
r
re
gu
la
rp
r
o
t
r
u
s
i
o
nが T
L
R発症に関わる独立した因子であった。 C
o
x回帰分析をもとに、
E
C
Nまたは C
P、d
a
r
kC
Nまたは b
r
ig
h
tC
Nの 4群に分類し、 P
C
I後の予後を比較した結果、
登録された

E
C
Nと d
ar
kC
Nを有する患者は C
Pと b
r
ig
htC
Nを有す る患者と比較し累積 T
L
R発症率が 5
.3
4

O
C
T所見を T
L
R群 と非 T
L
R群で比較すると、 I
SC
Nの 頻
度は T
L
R群で有意に高く、全ての I
S
C
Nは P
C
I前の O
C
T画像上 C
Nが見られた部位から 5
m
m

倍高かった。フォローアップ時の
以内に出現していた。
【
結論 】

C
Nの質的評価を行い、形態的特徴と合わせて P
CI後の予後との関連を明らかに
した最初の報告であり、 O
C
Tを用いた形態的評価と質的評価を組み合わせた今回の手法は、
C
Nを有する高度石灰化病変の予後を層別化できる新たな可能性を示唆しているものと考
本研究は

えている。

C
Nを有する高度石灰化病変に対して P
C
Iを施行した患者の 予後に関
わる因子を従来行われていなかった O
C
Tを用いた形態的評価と質的評価を組み合わせた手
以上、本研究では、

法で予後を層別化できる新たな可能性を示唆する重要な知見を得たものとして価値ある研
究成果であると認める。よって、本研究者は、博士（医学）の学位を得る資格があると認
める。