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骨格筋の抗酸化物質の産生を制御する新たな分子機構の解明

山田 麻未 Yamada Mami 名古屋市立大学

2021.03.24

概要

加齢や慢性疾患は酸化ストレスが増大し筋萎縮を発症する。筋萎縮は、代謝機能やホルモン分泌などを悪化し生体の恒常性を破綻することから、筋萎縮を予防する方法の確立は重要な課題である。骨格筋の伸展刺激は、筋の抗酸化物質の産生を向上し酸化ストレスを軽減することで筋萎縮を抑制する。しかしながら、その分子機序は未だ不明な点が多い。本研究では、抗酸化物質の産生を制御する代表的な細胞内情報伝達機構であるKeap1/Nrf2 に着目した。Nrf2 は、正常状態下の細胞では Keap1 と細胞質で結合するが、ストレス状態下の細胞では Nrf2 は Keap1 と結合せず、Nrf2 が核内に移行して抗酸化剤応答配列に結合し抗酸化物質を産生する。そこで本研究では、筋伸展刺激は Nrf2 の核内移行を促進し骨格筋の抗酸化物質を増加すると仮説を立て検証した。その結果、マウスおよび骨格筋培養細胞への筋伸展刺激は、1)抗酸化物質を増加する、2)Nrf2 の核内移行と抗酸化剤応答配列への結合を促進する、3)筋特異的 Nrf2 欠損マウス(Nrf2 mKO)は筋伸展刺激による抗酸化物質の増加を抑制することを立証した。これらの結果は、筋収縮刺激による抗酸化物質の増加には Nrf2が重要な役割を果たしていることを示唆している。
 先行研究では、悪性細胞は p62 をリン酸化することで Keap1 に結合し、Nrf2 との結合を阻害することでNrf2 の核内移行の促進と抗酸化物質を誘導することが報告されている。しかしながら、骨格筋細胞にも同様の経路が存在するか、また筋伸展刺激が Nrf2 の核内移行を促進するかは明らかではない。そこで本研究では、筋伸展刺激は p62 のリン酸化を誘導し Nrf2 の核内移行を促進することで骨格筋の抗酸化物質を増加すると仮説を立て検証した。その結果、マウスおよび骨格筋培養細胞への筋伸展刺激は、1)p62 のリン酸化を促進する、 2)筋特異的 p62 欠損マウス(p62 mKO)は筋伸展刺激による抗酸化物質の増加を抑制することを立証した。さらに、3)筋特異的 p62 トランスジェニックマウス(p62 mTg)は p62 のリン酸化、Nrf2 の核内移行と抗酸化物質を増加する、4)p62 mKO マウスは酸化ストレスによる筋萎縮を悪化し、p62 mTg マウスは筋萎縮を軽減することも立証した。これらの結果は、筋伸展刺激によるp62 のリン酸化は Nrf2 の核内移行と抗酸化物質の増加に重要な役割を果たしていることを示唆している。
 筋伸展刺激が p62 のリン酸化を誘導する分子機序を解明できれば、それを標的とした創薬やサプリメントの開発などへの貢献が期待できる。そこで本研究では、筋伸展刺激で増加する一酸化窒素に着目し、筋伸展刺激は一酸化窒素を増加することで p62 のリン酸化を誘導し、Nrf2 の核内移行と抗酸化物質の産生を促進すると仮説を立て検証した。その結果、 1)骨格筋培養細胞およびマウス骨格筋への伸展刺激は骨格筋細胞および骨格筋からの一酸化窒素の産生を促進し、一酸化窒素阻害剤の投与は筋伸展刺激による p62 のリン酸化を抑制する、2)一酸化窒素誘導体を骨格筋培養細胞に添加やマウスに投与すると、p62 のリン酸化、Keap1 と p62 の結合、Nrf2 の核内移行と抗酸化物質の産生を促進すること、3)Nrf2 mKO マウスおよび p62 mKO マウスに一酸化窒素誘導体を投与しても筋伸展刺激で増加した抗酸化物質は増加しないことを立証した。
 以上の結果から、筋伸展刺激は一酸化窒素を増加することで p62 のリン酸化を促進し、Nrf2 の核内移行を促進することで抗酸化物質を増加することが示唆された。

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参考文献

1. 総務省統計局, 高齢者の人口. (2020)

2. Wang Y, Pessin JE.. Mechanisms for fiber-type specificity of skeletal muscle atrophy. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 16, 243-250 (2013).

3. Ennion S, Sant'ana Pereira J, Sargeant AJ, Young A, Goldspink G. Characterization of human skeletal muscle fibers according to the myosin heavy chains they express. J. Muscle Res. Cell. Motil. 16, 35-43 (1995).

4. Ho, Y. S., Magnenat, J. L., Gargano, M. & Cao, J. The nature of antioxidant defense mechanisms: a lesson from transgenic studies. Environ Health Perspect. 106 Suppl 5, 1219-1228 (1998).

5. S Melov, J A Schneider, B J Day, D Hinerfeld, P Coskun, S S Mirra, J D Crapo, D C Wallace. A novel neurological phenotype in mice lacking mitochondrial manganese superoxide dismutase. Nat Genet. 18, 159-163 (1998).

6. Okutsu M, Lira VA, Zhang M, Call JA, Donet JA, French BA, Martin K, Sanders JA, Peirce-Cottler SM, Rembold CM, Annex BH, Yan Z. Extracellular superoxide dismutase ameliorates skeletal muscle abnormalities, cachexia, and exercise intolerance in mice with congestive heart failure. Circ Heart Fail. 7, 519-530 (2014).

7. Yan Z, Okutsu M, Lira VA, Akhtar YN. Regulation of exercise-induced fiber type transformation, mitochondrial biogenesis, and angiogenesis in skeletal muscle. J Appl Physiol (1985). 110, 264-274 (2011).

8. Lira, V. A, Benton, C. R, Yan, Z. & Bonen, A. PGC-1alpha regulation by exercise training and its influences on muscle function and insulin sensitivity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 299, E145-161 (2010).

9. Lin J, Wu H, Tarr PT, Zhang CY, Wu Z, Boss O, Michael LF, Puigserver P, Isotani E, Olson EN, Lowell BB, Bassel-Duby R, Spiegelman BM. Transcriptional co-activator PGC-1 alpha drives the formation of slow twitch muscle fibres. Nature. 418, 797-801 (2002).

10. Geng T, Li P, Okutsu M, Yin X, Kwek J, Zhang M, Yan Z. PGC-1alpha plays a functional role in exercise-induced mitochondrial biogenesis and angiogenesis but not fiber-type transformation in mouse skeletal muscle. Am J Physiol Cell Physiol. 298, C572-579 (2010).

11. Motohashi, H. & Yamamoto, M. Nrf2-Keap1 defines a physiologically important stress response mechanism. Trends Mol Med. 10, 549-557 (2004).

12. Miller CJ, Gounder SS, Kannan S, Goutam K, Muthusamy VR, Firpo MA, Symons JD, Paine R 3rd, Hoidal JR, Rajasekaran NS. Disruption of Nrf2/ARE signaling impairs antioxidant mechanisms and promotes cell degradation pathways in aged skeletal muscle. BBA. 1822, 1038-1050 (2012).

13. Klionsky, D. J., Cueva, R. & Yaver, D. S. Aminopeptidase I of Saccharomyces cerevisiae is localized to the vacuole independent of the secretory pathway. J Cell Biol. 119, 287-299 (1992).

14. Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J. The Signaling Adaptor p62 Is an Important NF-κB Mediator in Tumorigenesis. Cancer Cell. 13, 343-354 (2008).

15. Duran A, Amanchy R, Linares JF, Joshi J, Abu-Baker S, Porollo A, Hansen M, Moscat J, Diaz-Meco MT. p62 is a key regulator of nutrient sensing in the mTORC1 pathway. Mol Cell. 44, 134-146 (2011).

16. Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, Ichimura Y, Sou YS, Ueno I, Sakamoto A, Tong KI, Kim M, Nishito Y, Iemura S, Natsume T, Ueno T, Kominami E, Motohashi H, Tanaka K, Yamamoto M. The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1. Nat Cell Biol. 12, 213-223 (2010).

17. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 288, 37-376 (1980).

18. Arnold WP, Mittal CK, Katsuki S, Murad F. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3’:5'-cyclic monophosphate levels in various tissue preparations. PNAS. 74, 3203-3207 (1977).

19. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. PNAS. 84, 9265-9269 (1987).

20. Bredt DS, Hwang PM, Glatt CE, Lowenstein C, Reed RR, Snyder SH. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase. Nature. 351, 714-718 (1991).

21. Lamas S, Marsden PA, Li GK, Tempst P, Michel T. Endothelial nitric oxide synthase: Molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzyme isoform. PNAS. 89, 6348-6352 (1992).

22. Xie QW, Cho HJ, Calaycay J, Mumford RA, Swiderek KM, Lee TD, Ding A, Troso T, Nathan C. Cloning and characterization of inducible nitric oxide synthase from mouse macrophages. Science. 256. 225-228 (1992).

23. Morishita T, Tsutsui M, Shimokawa H, Sabanai K, Tasaki H, Suda O, Nakata S, Tanimoto A, Wang KY, Ueta Y, Sasaguri Y, Nakashima Y, Yanagihara N. Nephrogenic diabetes insipidus in mice lacking all nitric oxide synthase isoforms. PNAS. 102, 10616-10621 (2005).

24. Huang PL, Dawson TM, Bredt DS, Snyder SH, Fishman MC. Targeted disruption of the neuronal nitric oxide synthase gene. Cell. 75 127-1286 (1993).

25. Huang PL, Huang Z, Mashimo H, Bloch KD, Moskowitz MA, Bevan JA, Fishman MC. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase. Nature. 377, 239-242 (1995).

26. MacMicking JD, Nathan C, Hom G, Chartrain N, Fletcher DS, Trumbauer M, Stevens K, Xie QW, Sokol K, Hutchinson N, et al. Altered responses to bacterial infection and endotoxic shock in mice lacking inducible nitric oxide synthase. Cell. 81, 641-650 (1995).

27. Roberts CK, Barnard RJ, Jasman A, Balon TW. Acute exercise increases nitric oxide synthase activity in skeletal muscle. Am J Physiol. 277, E390-394 (1999).

28. Harris MB, Mitchell BM, Sood SG, Webb RC, Venema RC. Increased nitric oxide synthase activity and Hsp90 association in skeletal muscle following chronic exercise. Eur J Appl Physiol. 104, 79-802 (2008).

29. Tomiga Y, Ito A, Sudo M, Ando S, Eshima H, Sakai K, Nakashima S, Uehara, Y, Tanaka H, Soejima H, Higaki Y. One week, but not 12 hours, of cast immobilization alters promotor DNA methylation patterns in the nNOS gene in mouse skeletal muscle. J Physiol. 597, 51495-5159 (2019).

30. Wang G, Burczynski FJ, Hasinoff BB, Zhang K, Lu Q, Anderson JE. Development of a nitric oxide-releasing analogue of the muscle relaxant guaifenesin for skeletal muscle satellite cell myogenesis. Mol. Pharm. 6, 895-904 (2009).

31. Marques MJ, Luz MA, Minatel E, Neto HS. Muscle regeneration in dystrophic mdx mice is enhanced by isosorbide dinitrate. Neurosci Lett. 382, 342-345 (2005).

32. Mizunoya W, Upadhaya R, Burczynski FJ, Wang G, Anderson JE. Nitric oxide donors improve prednisone effects on muscular dystrophy in the mdx mouse diaphragm. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 300, C1065-1077 (2011).

33. Gupte AA, Lyon CJ, Hsueh WA. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like-2 factor (Nrf2), a key regulator of the antioxidant response to protect against atherosclerosis and nonalcoholic steatohepatitis. Curr. Diab. Rep. 13, 362-371 (2013).

34. Uruno A, Matsumaru D, Ryoke R, Saito R, Kadoguchi S, Saigusa D, Saito T, Saido TC, Kawashima R, Yamamoto M. Nrf2 Suppresses Oxidative Stress and Inflammation in App Knock-in Alzheimer’s Disease Model Mice. Mol Cell Biol. 40, e00467-19 (2020).

35. Zhang YK, Wu KC, Klaassen CD. Genetic Activation of Nrf2 Protects against Fasting-Induced Oxidative Stress in Livers of Mice. PLOS ONE. 8, e59122 (2013).

36. Ito N, Ruegg UT, Kudo A, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S. Activation of calcium signaling through Trpv1 by nNOS and peroxynitrite as a key trigger of skeletal muscle hypertrophy. Nat Med. 19, 101-106 (2013).

37. Eggler AL, Liu G, Pezzuto JM, van Breemen RB, Mesecar AD. Modifying specific cysteines of the electrophile-sensing human Keap1 protein is insufficient to disrupt binding to the Nrf2 domain Neh2. PNAS. 102, 10070-10075 (2005).

38. Satoh T, Lipton SA. Redox regulation of neuronal survival mediated by electrophilic compounds. Trends Neurosci. 30, 37-45 (2007).

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