2,2ʼ,3,4ʼ,5ʼ,6-六塩素化ビフェニル（CB149）のラット，ハムスター，モルモットおよびヒトにおけるin vitro代謝の比較研究

さは，ラット≫ハムスター＞モルモットの順

であることが明らかになった．MC 前処理で

1)

は，いずれの動物肝 Ms でも 5-OH-CB149 の

生成は減少したが，ハムスター肝 Ms では，

4-OH-CB149 が新たに増加した．

2．5-OH-CB149 および 4-OH-CB149 を基質と

2)

し て 用 い，ラ ッ ト 肝 Ms に よ る 4,5-diOHCB149 の生成を調べた．その結果，基質特異

性は，5-OH 体（2,236 pmol/min/mg protein)

＞ 4-OH 体（1,125 pmol)＞ CB149（452 pmol）

の順であった．

3)

3．ヒト肝 Ms（男性 9 名，女性 6 名）につき，個

人別に CB149 代謝を比較したところ，いずれ

もよく似た代謝パターンを示した．主代謝物

として 5-OH-CB149 が生成され，次いで4,5-

4)

diOH-CB149 と 4-OH-CB149 の生成が続いた．

また，総代謝物量において，5.9 倍の個人差が

あったが，各代謝物の生成活性において性差

は認められなかった．

4．前述のヒト肝 Ms につき，CB149 代謝物の生

成活性と CYP 分子種に特徴的な酵素活性と

5)

の相関を調べたところ，5-OH 体および4,5diOH 体 の 生 成 活 性 は，CYP2B6 お よ び

CYP3A4 の両活性と有意に正の相関を示した．

6)

また，4-OH 体の生成活性は，CYP2A6 活性と

有意に正の相関を示した．

5．12 種類のヒト CYP 分子種による CB149 代謝

を検討したところ，CYP2B6 は 5-OH-CB149

の高い生成活性を，また，CYP2A6 は4-OH-

7)

CB149 の 生 成 活 性 を 有 し て い た．な お，

CYP3A4 を含め，その他の CYP は全く代謝活

性を示さなかった．

8)

以上の結果から，CB149 代謝において，ヒトを

含むいずれの動物でも，PB 誘導性の CYP2B 酵

素が最も重要な代謝酵素であることが示唆された．

9)

本研究は厚生労働行政推進調査事業費補助金

（食品の安心・安全確保推進研究事業，21KA2003

太田千穂）および JSPS 科研費（JP20K12188 原口

10)

（ 49 ）

Sjödin A, Hagmar L, Klasson-Wehler E, Björk J

and Bergman Å : Influence of the consumption

of fatty Baltic Sea fish on plasma levels of

halogenated environmental contaminants in

Latvian and Swedish men. Environ Health

Perspect. 108 : 1035-1041, 2000.

Sandau CD, Ayotte P, Dewailly E, Duffe J and

Nostrum RJ : Analysis of hydroxylated metabolites of PCBs (OH-PCBs) and other chlorinated

phenolic compounds in whole blood from

Canadian Inuit. Environ. Health Perspect. 108 :

611-616, 2000.

Fängström B, Athanasiadou M, Grandjean P,

Weihe P and Bergman Å : Hydroxylated PCB

metabolites and PCBs in serum from pregnant

Faroese women. Environ. Health Perspect. 110 :

895-899, 2002.

Todaka T, Hori T, Yasutake D, Yoshitomi H,

Hirakawa H, Onozuka D, Kajiwara J, Iida T,

Yoshimura T and Furue M : Concentrations of

polychlorinated biphenyls in blood collected

from Yusho patients during medical check-ups

performed from 2004 to 2007. Fukuoka Igaku

Zasshi. 100 : 156-165, 2009.

古賀信幸，吉村英敏：PCB と関連化学物質の代

謝並びに代謝物の毒性．小栗一太，赤峰昭文，

古 江 増 隆 編：油 症 研 究 ―30 年 の 歩 み ―．pp.

93-110，九州大学出版会．2000．

太田千穂，藤井由希子，原口浩一，加藤善久，木

村治，遠藤哲也，古賀信幸，2,2ʼ,3,4,4ʼ,5,6ʼ-七

塩素化ビフェニル（CB182）のラット，モルモッ

トおよびヒト肝ミクロゾームによる代謝．福岡

医誌．108：51-57，2017．

太田千穂，山本健太，加藤善久，藤井由希子，原

口 浩 一，木 村 治，遠 藤 哲 也，古 賀 信 幸：2,2ʼ,

3,4ʼ,5,6,6ʼ-七塩素化ビフェニル（CB188）の

ラットおよびモルモット肝ミクロゾームによる

代謝．福岡医誌．110：83-90，2019．

太田千穂，加藤善久，藤井由希子，原口浩一，木

村治，古賀信幸：2,2ʼ,4,4ʼ,6,6ʼ-六塩素化ビフェ

ニル（PCB155）のラット，モルモットおよびヒ

ト肝ミクロゾーム，およびヒトチトクロム P450

による代謝．福岡医誌．112：127-135，2021．

三村敬介，田村水穂，原口浩一，増田義人：高分

解能ガスクロマトグラフ/低分解能質量分析計

による全 PCB 異性体の分析．福岡医誌．90：

192-201，1999．

三村敬介，田村水穂，原口浩一，増田義人：油症

50

11)

12)

13)

14)

15)

16)

17)

18)

19)

患者母乳及び血液中の全 PCB 異性体の分析．

福岡医誌．90：202-209，1999．

Haraguchi K, Kato Y, Kimura R and Masuda Y :

Tissue distribution of methylsulfonyl metabolites derived from 2,4,5,2ʼ,5ʼ-pentachlorobiphenyl and 2,4,5,2ʼ,3ʼ,6ʼ-hexachlorobiphenyl

in rats. Arch Environ Contam Toxicol. 37 : 135142, 1999.

Haraguchi K, Koga N and Kato Y : Comparative

metabolism of polychlorinated biphenyls and

tissue distribution of persistent metabolites in

rats, hamsters and guinea pigs. Drug Metab

Dispos. 33 : 373-380, 2005.

古賀信幸，太田千穂：高残留性 PCB の代謝と代

謝物の毒性．古江増隆，赤峰昭文，山田英之，

吉村健清編：油症研究Ⅱ―治療と研究の最前

線―．pp. 200-218，九州大学出版会．2010.

Koga N, Nishimura N, Kuroki H, Masuda Y and

Yoshimura H : Metabolism of 3,5,3ʼ,5ʼ-tetrachlorobiphenyl by rat liver microsomes and

purified P4501A1. Xenobiotica. 24 : 775-783,

1994.

Koga N, Kikuichi N, Kanamaru T, Kuroki H,

Matsusue K, Ishida C, Ariyoshi N, Oguri K and

Yoshimura H : Metabolism of 2,3ʼ,4ʼ,5-tetrachlorobiphenyl by cytochrome P450 from rats,

guinea pigs and hamsters. Chemosphere. 37 :

1895-1904, 1998.

Koga N, Kikuichi-Nishimura N, Hara T, Harada

N, Ishii Y, Yamada H, Oguri K and Yoshimura

H : Purification and characterization of a newly

identified isoform of cytochrome P450 responsible for 3-hydroxylation of 2,5,2ʼ,5ʼ-tetrachlorobiphenyl in hamster liver. Arch Biochem

Biophys. 312 : 464-470, 1995.

Koga N, Kanamaru T, Kikuichi N, Oishi N, Kato

S and Yoshimura H : Guinea pig liver

cytochrome P450 responsible for 3-hydroxylation of 2,5,2ʼ,5ʼ-tetrachlorobiphenyl. Bull Environ Contam Toxicol. 60 : 898-903, 1998.

Ariyoshi N, Oguri K, Koga N, Yoshimura H and

Funae Y : Metabolism of highly persistent PCB

congener, 2,4,5,2ʼ,4ʼ,5ʼ-hexachlorobiphenyl by

human CYP2B6. Biochem Biophys Res Commun. 212 : 455-460, 1995.

Nagayoshi H, Kakimoto K, Konishi Y, Kajimura

K and Nakano T : Determination of the human

cytochrome P450 monooxygenase catalyzing

the enantioselective oxidation of 2,2ʼ,3,5ʼ,6pentachlorobiphenyl (PCB95) and 2,2ʼ,3,4,4ʼ,

5ʼ,6-heptachlorobiphenyl (PCB183). Environ Sci

Pollut Res Int. 25 : 16420-16426, 2018.

（ 50 ）

ほか５名

20)

21)

22)

23)

24)

25)

26)

27)

28)

29)

Uwimana E, Ruiz P, Li X and Lehmler H-J :

Human CYP2A6, CYP2B6 and CYP2E1 atropselectively metabolize polychlorinated

biphenyls to hydroxylated metabolites. Environ

Sci Technol. 53 : 2114-2123, 2019.

Koga N, Kikuichi N, Kanamaru T, Ariyoshi N,

Oguri K and Yoshimura H : Hamster liver

cytochrome P450 (CYP2A8) as a 4-hydroxylase

for 2,5,2ʼ,5ʼ- tetrachlorobiphenyl. Biochem

Biophys Res Commun. 225 : 685-688, 1996.

McGraw SrJE and Waller DP : Specific human

CYP450 isoform metabolism of a pentachlorobiphenyl (PCB-IUPAC#101). Biochem Biophys

Res Commun. 344 : 129-133, 2006.

Shimada T, Kakimoto K, Takenaka S, Koga N,

Uehara S, Murayama N, Yamazaki H, Kim D,

Guengerich FP and Komori M : Roles of human

CYP2A6 and monkey CYP2A24 and 2A26

cytochrome P450 enzymes in the oxidation of

2,5,2ʼ,5ʼ-tetrachlorobiphenyl. Drug Metab Dispos. 44 : 1899-1909, 2016.

Cadogan JIG : A convenient new method of

aromatic arylation. J Chem Soc. : 4257-4258,

1962.

Hutzinger O, Safe S and Zitko V : Polychlorinated biphenyls : Synthesis of some individual

chlorobiphenyls. Bull Environ Contamin Toxicol.

6 : 209-219, 1971.

Lowry OH, Rosebrough AL, Farr AL and

Randall RJ : Protein measurement with the

Folin phenol reagent. J Biol Chem. 193 : 265275, 1951.

Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y and

Guengerich FP : Inter-individual variations in

human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens

and toxic chemicals : Studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J

Pharmacol Exp Ther. 270 : 414-423, 1994.

Rendic S and Guengerich FP : Survey of human

oxidoreductases and cytochrome P450 enzymes

involved in the metabolism of xenobiotic and

natural chemicals. Chem Res Toxicol. 28 :

38-42, 2015.

太田千穂，枩岡樹子，原口浩一，加藤善久，遠藤

哲也，古賀信幸：2,2ʼ,4,5,5ʼ-五塩素化ビフェニ

ル（CB101）のラット，ハムスターおよびモル

モット肝ミクロゾームによる代謝．福岡医誌．

98：236-244，2007．

(Received for publication March 13, 2023)

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