アルツハイマー病治療薬としてのイミダゾピリジンを基本骨格とする新規γ-セクレターゼ機能調節剤の合成と構造活性相関に関する研究

1. World Alzheimer Report 2018, Alzheimer's Disease International, 2018.

2. (a) Wada-Isoe, K.; Uemura, U.; Suto, Y.; Doi, K.; Imamura, K.; Hayashi, A.; Kitayama, M.; Watanabe, Y.; Adachi, Y.; Nakashima, K. Neuroepidemiology. 2009, 32, 101. (b) Matsui, Y.; Tanizaki, Y.; Arima, H.; Yonemoto, K.; Doi, Y.; Ninomiya, T.; Sasaki, K.; Iida, M.; Iwaki, T., Kanba, S.; Kiyohara, Y. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009, 80, 366.

3. World Alzheimer Report 2021, Alzheimer's Disease International, 2021.

4. 朝田隆，都市部における認知症有病率と認知症の生活機能障害への対応, 厚生労働科学研究費補助金 認知症対策総合研究事業, 2013.

5. (a) Alzheimer's Disease Medications Fact Sheet, NIH Publication No. 21-AG-3431, 2021. (b) Cummings, J. L. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 56.

6. Klunk, W. E.; Engler, H.; Nordberg, A.; Wang, Y. M.; Blomqvist, G.; Holt, D. P.; Bergstrom, M.; Savitcheva, I.; Huang, G. F.; Estrada, S.; Ausen, B.; Debnath, M. L.; Barletta, J.; Price, J. C.; Sandell, J.; Lopresti, B. J.; Wall, A.; Koivisto, P.; Antoni, G.; Mathis, C. A.; Langstrom, B. Ann. Neurol. 2004, 55, 306.

7. (a) De Strooper, B.; Saftig, P.; Craessaerts, K.; Vanderstichele, H.; Guhde, G.; Annaert, W.; Von Figura, K.; Van Leuven, F. Nature 1998, 391, 387; (b) Wolfe, M. S.; Xia, W. M.; Ostaszewski, B. L.; Diehl, T. S.; Kimberly, W. T.; Selkoe, D. J. Nature 1999, 398, 513; (c) Jarmolowicz, A. I.; Chen, H. Y.; Panegyres, P. K. Am. J. Alzheimers Dis. Other Dement. 2015, 30, 299.

8. Hardy, J.; Selkoe, D. J. Science 2002, 297, 353.

9. Jonsson, T.; Atwal, J. K.; Steinberg, S.; Snaedal, J.; Jonsson, P. V.; Bjornsson, S.; Stefansson, H.; Sulem, P.; Gudbjartsson, D.; Maloney, J.; Hoyte, K.; Gustafson, A.; Liu, Y. C.; Lu, Y. M.; Bhangale, T.; Graham, R. R.; Huttenlocher, J.; Bjornsdottir, G.; Andreassen, O. A.; Jonsson, E. G.; Palotie, A.; Behrens, T. W.; Magnusson, O. T.; Kong, A.; Thorsteinsdottir, U.; Watts, R. J.; Stefansson, K. Nature 2012, 488, 96.

10. (a) Lue, L. F.; Kuo, Y. M.; Roher, A. E.; Brachova, L.; Shen, Y.; Sue, L.; Beach, T.; Kurth, J. H.; Rydel, R. E.; Rogers, J. Am. J. Pathol. 1999, 155, 853; (b) McLean, C. A.; Cherny, R. A.; Fraser, F. W.; Fuller, S. J.; Smith, M. J.; Beyreuther, K.; Bush, A. I.; Masters, C. L. Ann. Neurol. 1999, 46, 860.

11. (a) Walsh, D. M.; Klyubin, I.; Fadeeva, J. V.; Cullen, W. K.; Anwyl, R.; Wolfe, M. S.; Rowan, M. J.; Selkoe, D. J. Nature 2002, 416, 535; (b) Shankar, G. M.; Li, S. M.; Mehta, T. H.; Garcia-Munoz, A.; Shepardson, N. E.; Smith, I.; Brett, F. M.; Farrell, M. A.; Rowan, M. J.; Lemere, C. A.; Regan, C. M.; Walsh, D. M.; Sabatini, B. L.; Selkoe, D. J. Nat. Med. 2008, 14, 837; (c) Selkoe, D. J. Behav. Brain Res. 2008, 192, 106.

12. (a) Sinha, S.; Anderson, J. P.; Barbour, R.; Basi, G. S.; Caccavello, R.; Davis, D.; Doan, M.; Dovey, H. F.; Frigon, N.; Hong, J.; Jacobson-Croak, K.; Jewett, N.; Keim, P.; Knops, J.; Lieberburg, I.; Power, M.; Tan, H.; Tatsuno, G.; Tung, J.; Schenk, D.; Seubert, P.; Suomensaari, S. M.; Wang, S. W.; Walker, D.; Zhao, J.; McConlogue, L.; John, V. Nature 1999, 402, 537. (b) Vassar, R.; Bennett, B. D.; Babu-Khan, S.; Kahn, S.; Mendiaz, E. A.; Denis, P.; Teplow, D. B.; Ross, S.; Amarante, P.; Loeloff, R.; Luo, Y.; Fisher, S.; Fuller, L.; Edenson, S.; Lile, J.; Jarosinski, M. A.; Biere, A. L.; Curran, E.; Burgess, T.; Louis, J. C.; Collins, F.; Treanor, J.; Rogers, G.; Citron, M. Science 1999, 286, 735; (c) Yan, R. Q.; Bienkowski, M. J.; Shuck, M. E.; Miao, H. Y.; Tory, M. C.; Pauley, A. M.; Brashler, J. R.; Stratman, N. C.; Mathews, W. R.; Buhl, A. E.; Carter, D. B.; Tomasselli, A. G.; Parodi, L. A.; Heinrikson, R. L.; Gurney, M. E. Nature 1999, 402, 533.

13. Winkler, E.; Kamp, F.; Scheuring, J.; Ebke, A.; Fukumori, A.; Steiner, H. J. Biol. Chem. 2012, 287, 21326.

14. (a) Jarrett, J. T.; Berger, E. P.; Lansbury, P. T. Biochemistry 1993, 32, 4693; (b) Younkin, S. G. J. Physiol.-Paris 1998, 92, 289; (c) Mucke, L.; Masliah, E.; Yu, G. Q.; Mallory, M.; Rockenstein, E. M.; Tatsuno, G.; Hu, K.; Kholodenko, D.; Johnson-Wood, K.; McConlogue, L. J. Neurosci. 2000, 20, 4050; (d) McGowan, E.; Pickford, F.; Kim, J.; Onstead, L.; Eriksen, J.; Yu, C.; Skipper, L.; Murphy, M. P.; Beard, J.; Das, P.; Jansen, K.; DeLucia, M.; Lin, W. L.; Dolios, G.; Wang, R.; Eckman, C. B.; Dickson, D. W.; Hutton, M.; Hardy, J.; Golde, T. Neuron 2005, 47, 191; (e) Lacor, P. N.; Buniel, M. C.; Furlow, P. W.; Clemente, A. S.; Velasco, P. T.; Wood, M.; Viola, K. L.; Klein, W. L. J. Neurosci. 2007, 27, 796; (f) Kuperstein, I.; Broersen, K.; Benilova, I.; Rozenski, J.; Jonckheere, W.; Debulpaep, M.; Vandersteen, A.; Segers-Nolten, I; Van Der Werf, K.; Subramaniam, V.; Braeken, D.; Callewaert, G.; Bartic, C.; D’Hooge, R.; Martins, I. C.; Rousseau, F.; Schymkowitz, J.; De Strooper, B. EMBO J. 2010, 29, 3408.

15. Willem, M.; Garratt, A. N.; Novak, B.; Citron, M.; Kaufmann, S.; Rittger, A.; DeStrooper, B.; Saftig, P.; Birchmeier, C.; Haass, C. Science 2006, 314, 664.

16. Roberds, S. L.; Anderson, J.; Basi, G.; Bienkowski, M. J.; Branstetter, D. G.; Chen, K. S.; Freedman, S. B.; Frigon, N. L.; Games, D.; Hu, K.; Johnson-Wood, K.; Kappenman, K. E.; Kawabe, T. T.; Kola, I.; Kuehn, R.; Lee, M.; Liu, W. Q.; Motter, R.; Nichols, N. F.; Power, M.; Robertson, D. W.; Schenk, D.; Schoor, M.; Shopp, G. M.; Shuck, M. E.; Sinha, S.; Svensson, K. A.; Tatsuno, G.; Tintrup, H.; Wijsman, J.; Wright, S.; McConlogue, L. Hum. Mol. Genet. 2001, 10, 1317.

17. Hey, J.; Koelsch, G.; Bilcer, G.; Jacobs, A.; Tolar, M.; Tang, J.; Ghosh, A.; Hsu, H. International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) Chicago, IL, USA. 2008.

18. May, P. C.; Willis, B. A.; Lowe, S. L.; Dean, R. A.; Monk, S. A.; Cocke, P. J.; Audia, J. E.; Boggs, L. N.; Borders, A. R.; Brier, R. A.; Calligaro, D. O.; Day, T. A.; Ereshefsky, L.; Erickson, J. A.; Gevorkyan, H.; Gonzales, C. R.; James, D. E.; Jhee, S. S.; Komjathy, S. F.; Li, L. L.; Lindstrom, T. D.; Mathes, B. M.; Martenyi, F.; Sheehan, S. M.; Stout, S. L.; Timm, D. E.; Vaught, G. M.; Watson, B. M.; Winneroski, L. L.; Yang, Z. X.; Mergott, D. J. J. Neurosci. 2015, 35, 1199.

19. Egan, M. F.; Kost, J.; Voss, T.; Mukai, Y.; Aisen, P. S.; Cummings, J. L.; Tariot, P. N.; Vellas, B.; van Dyck, C. H.; Boada, M.; Zhang, Y.; Li, W.; Furtek, C.; Mahoney, E.; Mozley, L. H.; Mo, Y.; Sur, C.; Michelson, D. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1408.

20. (a) Sakamoto, K.; Matsuki, S.; Matsuguma, K.; Yoshihara, T.; Uchida, N.; Azuma, F.; Russell, M.; Hughes, G.; Haeberlein, S. B.; Alexander, R. C.; Eketjall, S.; Kugler, A. R. J. Clin. Pharmacol. 2017, 57, 1460; (b) Cebers, G.; Alexander, R. C.; Haeberlein, S. B.; Han, D.; Goldwater, R.; Ereshefsky, L.; Olsson, T.; Ye, N. D.; Rosen, L.; Russell, M.; Maltby, J.; Eketjall, S.; Kugler, A. R. J. Alzheimers Dis. 2017, 55, 1039; (c) Eketjall, S.; Janson, J.; Kaspersson, K.; Bogstedt, A.; Jeppsson, F.; Falting, J.; Haeberlein, S. B.; Kugler, A. R.; Alexander, R. C.; Cebers, G. J. Alzheimers Dis. 2016, 50, 1109.

21. Roberts, C.; Kaplow, J.; Giroux, M.; Krause, S.; Kanekiyo, M. J. Prev. Alzheimers Dis. 2021, 8, 218.

22. Andrew, R. J.; Kellett, K. A. B.; Thinakaran, G.; Hooper, N. M. J. Biol. Chem. 2016, 291, 19235.

23. Kreft, A. F.; Martone, R.; Porte, A. J. Med. Chem. 2009, 52, 6169.

24. Shearman, M. S.; Beher, D.; Clarke, E. E.; Lewis, H. D.; Harrison, T.; Hunt, P.; Nadin, A.; Smith, A. L.; Stevenson, G.; Castro, J. L. Biochemistry 2000, 39 (30), 8698.

25. Dovey, H. F.; John, V.; Anderson, J. P.; Chen, L. Z.; Andrieu, P. D.; Fang, L. Y.; Freedman, S. B.; Folmer, B.; Goldbach, E.; Holsztynska, E. J.; Hu, K. L.; Johnson-Wood, K. L.; Kennedy, S. L.; Kholedenko, D.; Knops, J. E.; Latimer, L. H.; Lee, M.; Liao, Z.; Lieberburg, I. M.; Motter, R. N.; Mutter, L. C.; Nietz, J.; Quinn, K. P.; Sacchi, K. L.; Seubert, P. A.; Shopp, G. M.; Thorsett, E. D.; Tung, J. S.; Wu, J.; Yang, S.; Yin, C. T.;Schenk, D. B.; May, P. C.; Altstiel, L. D.; Bender, M. H.; Boggs, L. N.; Britton, T. C.; Clemens, J. C.; Czilli, D. L.; Dieckman-McGinty, D. K.; Droste, J. J.; Fuson, K. S.; Gitter, B. D.; Hyslop, P. A.; Johnstone, E. M.; Li, W. Y.; Little, S. P.; Mabry, T. E.; Miller, F. D.; Ni, B.; Nissen, J. S.; Porter, W. J.; Potts, B. D.; Reel, J. K.; Stephenson, D.; Su, Y.; Shipley, L. A.; Whitesitt, C. A.; Yin, T.; Audia, J. E. J. Neurochem. 2001, 76, 173.

26. Wong, G. T.; Manfra, D.; Poulet, F. M.; Zhang, Q.; Josien, H.; Bara, T.; Engstrom, L.; Pinzon-Ortiz, M.; Fine, J. S.; Lee, H. J. J.; Zhang, L. L.; Higgins, G. A.; Parker, E. M. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12876.

27. (a) Siemers, E. R.; Quinn, J. F.; Kaye, J.; Farlow, M. R.; Porsteinsson, A.; Tariot, P.; Zoulnouni, P.; Galvin, J. E.; Holtzman, D. M.; Knopman, D. S.; Satterwhite, J.; Gonzales, C.; Dean, R. A.; May, P. C. Neurology 2006, 66, 602; (b) Fleisher, A. S.; Raman, R.; Siemers, E. R.; Becerra, L.; Clark, C. M.; Dean, R. A.; Farlow, M. R.; Galvin, J. E.; Peskind, E. R.; Quinn, J. F.; Sherzai, A.; Sowell, B.; Aisen, P. S.; Thal, L. J. Arch. Neurol. 2008, 65, 1031; (c) Siemers, E. R.; Dean, R. A.; Friedrich, S.; Ferguson-Sells, L.; Gonzales, C.; Farlow, M. R.; May, P. C. Clin. Neuropharmacol. 2007, 30, 317.

28. (a) Siemers, E.; Henley, D.; Sundell, K.; Sethuraman, G.; Dean, R.; Wrobleski, K.; Mohs, R. Alzheimer's & Dementia 2011, 7, S484; (b) Doody, R. S.; Raman, R.; Farlow, M.; Iwatsubo, T.; Vellas, B.; Joffe, S.; Kieburtz, K.; He, F.; Sun, X. Y.; Thomas, R. G.; Aisen, P. S.; Siemers, E.; Sethuraman, G.; Mohs, R. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 341.

29. Kopan, R.; Ilagan, M. X. G. Cell 2009, 137, 216.

30. (a) Wong, G. T.; Manfra, D.; Poulet, F. M.; Zhang, Q.; Josien, H.; Bara, T.; Engstrom, L.; Pinzon-Ortiz, M.; Fine, J. S.; Lee, H. J.; Zhang, L.; Higgins, G. A.; Parker, E. M. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12876; (b) Milano, J.; McKay, J.; Dagenais, C.; Foster-Brown, L.; Pognan, F.; Gadient, R.; Jacobs, R. T.; Zacco, A.; Greenberg, B.; Ciaccio, P. J. Toxicol. Sci. 2004, 82, 341.

31. Martone, R. L.; Zhou, H.; Atchison, K.; Comery, T.; Xu, J. Z.; Huang, X. Y.; Gong, X. H.; Jin, M.; Kreft, A.; Harrison, B.; Mayer, S. C.; Aschmies, S.; Gonzales, C.; Zaleska, M. M.; Riddell, D. R.; Wagner, E.; Lu, P. M.; Sun, S. C.; Sonnenberg-Reines, J.; Oganesian, A.; Adkins, K.; Leach, M. W.; Clarke, D. W.; Huryn, D.; Abou-Gharbia, M.; Magolda, R.; Bard, J.; Frick, G.; Raje, S.; Forlow, S. B.; Balliet, C.; Burczynski, M. E.; Reinhart, P. H.; Wan, H. I.; Pangalos, M. N.; Jacobsen, J. S. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 598.

32. Coric, V.; van Dyck, C. H.; Salloway, S.; Andreasen, N.; Brody, M.; Richter, R. W.; Soininen, H.; Thein, S.; Shiovitz, T.; Pilcher, G.; Colby, S.; Rollin, L.; Dockens, R.; Pachai, C.; Portelius, E.; Andreasson, U.; Blennow, K.; Soares, H.; Albright, C.; Feldman, H. H.; Berman, R. M. Arch. Neurol. 2012, 69 (11), 1430.

33. (a) Abramowski, D.; Wiederhold, K. H.; Furrer, U.; Jaton, A. L.; Neuenschwander, A.; Runser, M. J.; Danner, S.; Reichwald, J.; Ammaturo, D.; Staab, D.; Stoeckli, M.; Rueeger, H.; Neumann, U.; Staufenbiel, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 327, 411; (b) Anderson, J. J.; Holtz, G.; Baskin, P. P.; Turner, M.; Rowe, B.; Wang, B. W.; Kounnas, M. Z.; Lamb, B. T.; Barten, D.; Felsenstein, K.; McDonald, I.; Srinivasan, K.; Munoz, B.; Wagner, S. L. Biochem. Pharmacol. 2005, 69, 689.

34. (a) OsterGranite, M. L.; McPhie, D. L.; Greenan, J.; Neve, R. L J. Neurosci. 1996, 16, 6732; (b) Nalbantoglu, J.; TiradoSantiago, G.; Lahsaini, A.; Poirier, J.; Goncalves, O.; Verge, A.; Momoli, F.; Welner, S. A.; Massicotte, G.; Julien, J. P.; Shapiro, M. L. Nature 1997, 387, 500; (c) Suh, Y. H.; Kim, H. S.; Lee, J. P.; Park, C. H.; Jeong, S. J.; Kim, S. S.; Rah, J. C.; Seo, J. H.; Kim, S. S. J. Neural Transm.-Suppl. 2000, 65; (d) Saura, C. A.; Chen, G. Q.; Malkani, S.; Choi, S. Y.; Takahashi, R. H.; Zhang, D. W.; Gouras, G. K.; Kirkwood, A.; Morris, R. G. M.; Shen, J. J. Neurosci. 2005, 25, 6755; (e) Bittner, T.; Fuhrmann, M.; Burgold, S.; Jung, C. K. E.; Volbracht, C.; Steiner, H.; Mitteregger, G.; Kretzschmar, H. A.; Haass, C.; Herms, J. J. Neurosci. 2009, 29, 10405.

35. (a) Weggen, S.; Eriksen, J. L.; Sagi, S. A.; Pietrzik, C. U.; Golde, T. E.; Koo, E. H. Journal of Biological Chemistry 2003, 278, 30748; (b) Kounnas, M. Z.; Danks, A. M.; Cheng, S. A.; Tyree, C.; Ackerman, E.; Zhang, X. L.; Ahn, K.; Nguyen, P.; Comer, D.; Mao, L.; Yu, C. Z.; Pleynet, D.; Digregorio, P. J.; Velicelebi, G.; Stauderman, K. A.; Comer, W. T.; Mobley, W. C.; Li, Y. M.; Sisodia, S. S.; Tanzi, R. E.; Wagner, S. L. Neuron 2010, 67, 769.

36. Weggen, S.; Eriksen, J. L.; Das, P.; Sagi, S. A.; Wang, R.; Pietrzik, C. U; Findlay, K. A.; Smith, T. E.; Murphy, M. P.; Bulter, T.; Kang, D. E.; Marquez-Sterling, N.; Golde, T. E.; Koo, E. H. Nature, 2001, 414, 212.

37. (a) Oehlrich, D.; Berthelot, D. J. C.; Gijsen, H. J. M. J. Med. Chem. 2011, 54, 669; (b) Crump, C. J.; Johnson, D. S.; Li, Y.-M. Biochemistry 2013, 52, 3197.

38. Eriksen, J. L.; Sagi, S. A.; Smith, T. E.; Weggen, S.; Das, P.; McLendon, D. C.; Ozols, V. V.; Jessing, K. W.; Zavitz, K. H.; Koo, E. H.; Golde, T. E. J. Clin. Invest. 2003, 112, 440.

39. Wilcock, G. K.; Black, S. E.; Hendrix, S. B.; Zavitz, K. H.; Swabb, E. A.; Laughlin, M. A. Lancet Neurol. 2008, 7, 483.

40. Green, R. C.; Schneider, L. S.; Amato, D. A.; Beelen, A. P.; Wilcock, G.; Swabb, E. A.; Zavitz, K. H.; Tarenflurbil Phase 3 Study, G. JAMA-J. Am. Med. Assoc. 2009, 302, 2557.

41. (a) Garcia, Y.; Hannam, J. C.; Harrison, T.;Hamblett, C. L.; Hubbs, J. L.; Kulagowski, J. J.; Madin, A.; Ridgill, M. P.; Seward, E. WO 2007125364. 2007; (b) Ohki, Y.; Higo, T.; Uemura, K.; Shimada, N.; Osawa, S.; Berezovska, O.; Yokoshima, S.; Fukuyama, T.; Tomita, T.; Iwatsubo, T. Embo J. 2011, 30, 4815; (c) Mitani, Y.; Yarimizu, J.; Saita, K.; Uchino, H.; Akashiba, H.; Shitaka, Y.; Ni, K.; Matsuoka, N. J. Neurosci. 2012, 32, 2037; (e) Mitani, Y., Yarimizu, J., Akashiba, H., Shitaka, Y., Ni, K., and Matsuoka, N. J. Neurochem. 2013, 125, 465.

42. Rogers, K.; Felsenstein, K. M.; Hrdlicka, L.; Tu, Z. M.; Albayya, F.; Lee, W.; Hopp, S.; Miller, M. J.; Spaulding, D.; Yang, Z. Y.; Hodgdon, H.; Nolan, S.; Wen, M.; Costa, D.; Blain, J. F.; Freeman, E.; De Strooper, B.; Vulsteke, V.; Scrocchi, L.; Zetterberg, H.; Portelius, E.; Hutter-Paier, B.; Havas, D.; Ahlijanian, M.; Flood, D.; Leventhal, L.; Shapiro, G.; Patzke, H.; Chesworth, R.; Koenig, G. Mol. Neurodegener. 2012, 7, 61.

43. Van Broeck, B.; Chen, J. M.; Treton, G.; Desmidt, M.; Hopf, C.; Ramsden, N.; Karran, E.; Mercken, M.; Rowley, A. Br. J. Pharmacol. 2011, 163, 375.

44. Peng, H. R.; Talreja, T.; Xin, Z. L.; Cuervo, J. H.; Kumaravel, G.; Humora, M. J.; Xu, L.; Rohde, E.; Gan, L.; Jung, M. Y.; Shackett, M. N.; Chollate, S.; Dunah, A. W.; Snodgrass-belt, P. A.; Arnold, H. M.; Taveras, A. G.; Rhodes, K. J.; Scannevin, R. H. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 786.

45. Pettersson, M.; Kauffman, G. W.; Ende, C. W. A.; Patel, N. C.; Stiff, C.; Tran, T. P.; Johnson, D. S. Expert Opin. Ther. Patents 2011, 21, 205.

46. (a) Kimura, T.; Kawano, K.; Doi, E.; Kitazawa, N.; Shin, K.; Miyagawa, T.; Kaneko, T.; Ito, K.; Takaishi, M.; Sasaki, T.; Hagiwara, H. WO2005115990, 2005; (b) IC50 data for E2012 in the cellular APP processing assay are from this reference: Bischoff, F.; Berthelot, D.; De Cleyn, M.; Macdonald, G.; Minne, G.; Oehlrich, D.; Pieters, S.; Surkyn, M.; Trabanco, A. A.; Tresadern, G.; Van Brandt, S.; Velter, I.; Zaja, M.; Borghys, H.; Masungi, C.; Mercken, M.; Gijsen, H. J. M. J. Med. Chem. 2012, 55, 9089. (c) Hashimoto, T.; Ishibashi, A.; Hagiwara, H.; Murata, Y.; Takenaka, O.; Miyagawa, T. Alzheimer's & Dementia 2010, 6, S242; (d) Portelius, E.; van Broeck, B.; Andreasson, U.; Gustavsson, M. K.; Mercken, M.; Zetterberg, H.; Borghys, H.; Blennow, K. J. Alzheimers Dis. 2010, 21, 1005 (e) Lu, Y. S.; Riddell, D.; Hajos-Korcsok, E.; Bales, K.; Wood, K. M.; Nolan, C. E.; Robshaw, A. E.; Zhang, L. M.; Leung, L.; Becker, S. L.; Tseng, E.; Barricklow, J.; Miller, E. H.; Osgood, S.; O'Neill, B. T.; Brodney, M. A.; Johnson, D. S. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 342, 366.

47. Oborski, C. E.; Iyer, R.; Maguire, B. A.; Bora, G.; Atchison, K.; Pozdnyakov, N.; Wood, K.; Parker, C.; Subashi, T. A.; Pettersson, M.; Johnson, D. S.; Bales, K. R. Neurosci. Med. 2012, 3, 149.

48. Kounnas, M. Z.; Danks, A. M.; Cheng, S. A.; Tyree, C.; Ackerman, E.; Zhang, X. L.; Ahn, K.; Nguyen, P.; Comer, D.; Mao, L.; Yu, C. Z.; Pleynet, D.; Digregorio, P. J.; Velicelebi, G.; Stauderman, K. A.; Comer, W. T.; Mobley, W. C.; Li, Y. M.; Sisodia, S. S.; Tanzi, R. E.; Wagner, S. L. Neuron 2010, 67, 769.

49. Huang, X. H.; Zhou, W.; Liu, X. X.; Li, H. M.; Sun, G.; Mandal, M.; Vicarel, M.; Zhu, X. H.; Bennett, C.; McCraken, T.; Pissarnitski, D.; Zhao, Z. Q.; Cole, D.; Gallo, G.; Zhu, Z. N.; Palani, A.; Aslanian, R.; Clader, J.; Czarniecki, M.; Greenlee, W.; Burnett, D.; Cohen-Williams, M.; Hyde, L.; Song, L. X.; Zhang, L. L.; Chu, I.; Buevich, A. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 931; (b) Sun, Z. Y.; Asberom, T.; Bara, T.; Bennett, C.; Burnett, D.; Chu, I. H.; Clader, J.; Cohen-Williams, M.; Cole, D.; Czarniecki, M.; Durkin, J.; Gallo, G.; Greenlee, W.; Josien, H.; Huang, X. H.; Hyde, L.; Jones, N.; Kazakevich, I.; Li, H. M.; Liu, X. X.; Lee, J.; MacCoss, M.; Mandal, M. B.; McCracken, T.; Nomeir, A.; Mazzola, R.; Palani, A.; Parker, E. M.; Pissarnitski, D. A.; Qin, J.; Song, L. X.; Terracina, G.; Vicarel, M.; Voigt, J.; Xu, R.; Zhang, L. L.; Zhang, Q.; Zhao, Z. Q.; Zhu, X. H.; Zhu, Z. N. J. Med. Chem. 2012, 55, 489.

50. Huang, X. H.; Aslanian, R.; Zhou, W.; Zhu, X. H.; Qin, J.; Greenlee, W.; Zhu, Z. N.; Zhang, L. L.; Hyde, L.; Chu, I. H.; Cohen-Williams, M.; Palani, A. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 1847.

51. Ebke, A.; Luebbers, T.; Fukumori, A.; Shirotani, K.; Haass, C.; Baumann, K.; Steiner, H. J. Biol. Chem. 2011, 286, 37181.

52. Borgegard, T.; Jureus, A.; Olsson, F.; Rosqvist, S.; Sabirsh, A.; Rotticci, D.; Paulsen, K.; Klintenberg, R.; Yan, H. M.; Waldman, M.; Stromberg, K.; Nord, J.; Johansson, J.; Regner, A.; Parpal, S.; Malinowsky, D.; Radesater, A. C.; Li, T. S.; Singh, R.; Eriksson, H.; Lundkvist, J. J. Biol. Chem. 2012, 287, 11810.

53. (a) Bischoff, F.; Berthelot, D.; De Cleyn, M.; Macdonald, G.; Minne, G.; Oehlrich, D.; Pieters, S.; Surkyn, M.; Trabanco, A. A.; Tresadern, G.; Van Brandt, S.; Velter, I.; Zaja, M.; Borghys, H.; Masungi, C.; Mercken, M.; Gijsen, H. J. M. J. Med. Chem. 2012, 55, 9089; (b) Borghys, H.; Tuefferd, M.; Van Broeck, B.; Clessens, E.; Dillen, L.; Cools, W.; Vinken, P.; Straetemans, R.; De Ridder, F.; Gijsen, H.; Mercken, M. J. Alzheimers Dis. 2012, 28, 809; (c) Gijsen, H. J.; Mercken, M. Int. J. Alzheimer’s Dis. 2012, 295207.

54. Am ende, C. W.； Fish, B. A.； Green, M. E.； Johnson, D. S.; Mullins, P. B.; O'donnell, C. J.; Pettersson, M. Y.; Stiff, C. M.; Subramanyam, C.; Tran, T. P.; Navaratnam, T. WO 2012131539. 2012.

55. Nagy, C.; Schuck, E.; Ishibashi, A.; Nakatani, Y.; Rege, B.; Logovinsky, V. Alzheimer's & Dementia 2010, 6, S574

56. (a) The synthesis of E2012 was outsourced. (b) In-house data: The metabolic activity of HLMs 0 min after preincubation with E2012 was 40% of the activity observed in the absence of E2012, and the activity at 30 min after preincubation was 29% of the activity at 0 min.

57. (a) Lubbers, T.; Flohr, A.; Jolidon, S.; Pierson, P. D.; Jacobsen, H.; Ozmen, L.; Baumann, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6554; (b) Oehlrich, D.; Rombouts, F. J.; Berthelot, D.; Bischoff, F. P.; De Cleyn, M. A.; Jaroskova, L.; Macdonald, G.; Mercken, M.; Surkyn, M.; Trabanco, A. A.; Tresadern, G.; Van Brandt, S.; Velter, A. I.; Wu, T.; Gijsen, H. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4794; (c) Shi, J.; Zuev, D.; Xu, L.; Lentz, K. A.; Grace, J. E.; Toyn, J. H.; Olson, R. E.; Macor, J. E.; Thompson, L. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1498.

58. Yngve, U.; Paulsen, K.; Macsari, I.; Sundstrom, M.; Santangelo, E.; Linde, C.; Bogar, K.; Lake, F.; Besidski, Y.; Malmborg, J.; Stromberg, K.; Appelkvist, P.; Radesater, A. C.; Olsson, F.; Bergstrom, D.; Klintenberg, R.; Arvidsson, P. I. Med. Chem. Commun. 2013, 4, 422.

59. (a) Rivkin, A.; Ahearn, S. P.; Chichetti, S. M.; Kim, Y. R.; Li, C.; Rosenau, A.; Kattar, S. D.; Jung, J.; Shah, S.; Hughes, B. L.; Crispino, J. L.; Middleton, R. E.; Szewczak, A. A.; Munoz, B.; Shearman, M. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1269; (b) Hahn, S.; Brüning, T.; Ness, J.; Czirr, E.; Baches, S.; Gijsen, H.; Korth, C.; Pietrzik, C. U.; Bulic, B.; Weggen, S. J. Neurochem. 2011, 116, 385.

60. Boy, K. M.; Guernon, J. M.; Macor, J. E.; Olson, R. E.; Shi, J.; Thompson, L. A. III.; Wu, Y.; Xu, L.; Zhang, Y.; Zuev, D. S. WO 2012103297. 2012.

61. ACD/LogP values are calculated by ACD/LogP prediction software: ACD/Percepta, version 12.01, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, www.acdlabs.com, 2015.

62. Hawkins, P.C.D.; Skillman, A.G.; Warren, G.L.; Ellingson, B.A.; Stahl, M.T. J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 572.; OMEGA 2.5.1.4: OpenEye Scientific Software, Santa Fe, NM. http://www.eyesopen.com.

63. Hawkins, P.C.D.; Skillman, A.G.; Nicholls, A. J. Med. Chem. 2007, 50, 74.; ROCS 3.2.0.4: OpenEye Scientific Software, Santa Fe, NM. http://www.eyesopen.com.

64. Ueda, I,; Shiokawa, Y,; Take, K.; Itani, H. US4725601, 1988.

65. Kaminski, J. J.; Bristol, J. A.; Puchalski, C.; Lovey, R. G.; Elliott, A. J.; Guzik, H.; Solomon, D. M.; Conn, D. J.; Domalski, M. S.; Wong, S. C.; Gold, E. H.; James F.; Long, J. F.; Chiu, P. J. S.; Steinberg, M.; McPhail, A. T. J. Med. Chem. 1985, 28, 876.

66. Gallagher, T. F.; Seibel, G. L.; Kassis, S.; Laydon, J. T.; Blumenthal, M. J.; Lee, J. C.; Lee, D.; Boehm, J. C.; FierThompson, S. M.; Abt, J. W.; Soreson, M. E.; Smietana, J. M.; Hall, R. F.; Garigipati, R. S.; Bender, P. E.; Erhard, K. F.; Krog, A. J.; Hofmann, G. A.; Sheldrake, P. L.; McDonnell, P. C.; Kumar, S.; Young, P. R.; Adams, J. L. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 49.

67. Rainer, G. US5719161, 1998.

68. Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Synlett 2006, 3237.

69. Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.; Sugiyama, Y. Drug Metab. Dispos. 2001, 29, 1316.

70. Labute, P.; Williams, C.; Feher, M.; Sourial, E.; Schmidt, J. M. J. Med. Chem. 2001, 44, 1483.

71. Molecular Operating Environment (MOE), 2015.10; Chemical Computing Group Inc., 1010 Sherbrooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7, 2016.

72. See the Journal Articles; An Integrated Application in MOE for the Visualization and Analysis of Protein Active Sites with Molecular Surfaces, Contact Statistics and Electrostatic Maps, Paul Labute, October 2006, Chemical Computing Group Inc. https://www.chemcomp.com/journal/f_surfmap.htm#Electrostatic

73. Rydzkowski, R.; Blondeau, D.; Sliwa, H. J. Chem. Res., Miniprint, 1986, 11, 3368.

74. Groselj, U.; Bezensek, J.; Meden, A.; Svete, J.; Stanovnik, B.; Oblak, M.; Anderuh, P. S.; Urleb, U. Heterocycles, 2008, 75, 1355.

75. Törmakängas, O.; Wohlfahrt, G.; Salo, H.; Ramasurbamanian, R. D.; Patra, P. K.; Martin, A. E.; Heikkinen, T.; Vesalainen, A.; Moilanen, A.; Karjalainen, A. P. US2014/94474 A1, 2014.

76. Tsunoda, T.; Nagaku, M.; Nagino, C.; Kawamura, Y.; Ozaki, F.; Hiroki, H.; Ito, S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2531.

77. Kagano, H.; Goda, H.; Sakaue, S. US5508416, 1996.

78. Rodriguez, J.; Gerpe, A.; Aguirre, G.; Kemmerling, U.; Piro, O. E.; Aran, V. J.; Maya, J. D.; Azar, C. O.; Gonzalez, M.; Cerecetto, H. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1545.

79. Under this reaction condition, obtained as a mixture of the O- and N-alkylated products. The N-alkylated product invariably had the lower Rf value by TLC (SiO2, CH2Cl2-EtOAc, 9:1); Wyrick, S. D.; Voorstad, P. J.; Cocolas, G.; Hall, I. H. J. Med. Chem. 1984, 27, 768.

80. Wager, T. T.; Hou, X..; Verhoest, P. R.; Villalobos, A. ACS Chem. Neurosci. 2010, 1, 435.

81. (a) Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S.; Yang, F.; Cole, G. Science 1996, 274, 99; (b) Irizarry, MC.; McNamara, M.; Fedorchak, K.; Hsiao, K.; Hyman BT. J Neuropathol Exp Neurol. 1997, 56, 965; (c) Lanz, TA.; Carter, DB.; Merchant, KM. Neurobiol Dis. 2003, 13, 246; (d) Jacobsen, JS.; Wu, CC.; Redwine, JM.; Comery, TA.; Arias, R.; Bowlby, M.; Martone, R.; Morrison, JH.; Pangalos, MN.; Reinhart, PH.; Bloom, FE.; Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103, 5161; (e) Chapman, PF.; White, GL.; Jones, MW.; Cooper-Blacketer, D.; Marshall, VJ.; Irizarry, M.; Younkin, L.; Good, MA.; Bliss, TV.; Hyman, BT.; Younkin, SG.; Hsiao , KK. Nat Neurosci. 1999, 2, 271; (f) Jung, JH.; An, K.; Kwon, OB.; Kim, HS.; Kim, JH. Mol Cells. 2011, 32, 197; (g) Kam, K.; Duffy, ÁM.; Moretto, J.; LaFrancois, JJ.; Scharfman, HE. Sci. Rep. 2016, 6, 20119.

82. (a) Tokita, K.; Inoue, T.; Yamazaki, S.; Wang, F.; Yamaji, T.; Matsuoka, N.; Mutoh, S. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 111; (b) Rutten, K.; Prickaerts, J.; Blokland, A. Neurobiol. Learn. Mem. 2006, 85, 132; (c) Mihara, T.; Mihara, K.; Yarimizu, J.; Mitani, Y.; Matsuda, R.; Yamamoto, H.; Aoki, S.; Akahane, A.; Iwashita, A.; Matsuoka, N. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323, 708; (d) Castro, N. G.; Costa, R. S.; Pimentel, L. S. B.; Danuello, A.; Romeiro, N. C.; Viegas, C.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M.; Bolzani, V. S.; Rocha, M. S. Eur. J. Pharmacol. 2008, 580, 339; (e) Boccia, M. M.; Blake, M. G.; Krawczyk, M. C.; Baratti, C. M., Sildenafil. Behav. Brain Res. 2011, 220, 319.

83. Rosales, C. A.; Bernadó, M. V. US2010222363, 2010.

84. Artico, M.; Silvestri, R.; Stefancich, G.; Avigliano, L.; Digiulio, A.; Maccarrone, M.; Agostinelli, E.; Mondovi, B.; Morpurgo, L. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27 (3), 219.