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3番染色体の逆位により誘導されるEVI1遺伝子とGATA2遺伝子の発現の異常は巨核球増多を伴う白血病を発症させる

山岡 彩香 東北大学

2020.03.25

概要

3 番染色体の長腕 q21(3q21)と q26(3q26)との間の逆位もしくは転座を伴う急性骨髄 性白血病(AML)は、予後不良の白血病である。この白血病は、血小板数が正常から 高値を示すこと、骨髄中に異形成を伴う巨核球が増殖していることが特徴的である。3 番染色体の逆位もしくは転座が生じることで GATA2-distal hematopoietic enhancer(G2DHE)は EVI1 遺伝子に近接し、その発現を活性化することが白血病の原因となっている。一方、G2DHE は GATA2 遺伝子から離れるために GATA2 遺伝子のヘテロ欠失が起こる。このように、白血病を引き起こす遺伝子異常は解明されているが、EVI1 遺伝子と GATA2 遺伝子の発現異常が白血病の発症にどのように関与しているのかは依然として明らかにされていない。本研究室では、G2DHE による EVI1遺伝子高発現を再現したトランスジェニックマウス(3q21q26-EVI1 マウス)、GATA2遺伝子のヘテロ欠失を再現した Gata2+/gfp マウス、さらにその両者を再現した 3q21q26-EVI1::Gata2+/gfp マウスが樹立されている。本研究では、白血病の発症メカニズムを解明するために、上記のマウスを元に EVI1 遺伝子と Gata2 遺伝子の発現を single cell で同時にモニターできるマウスを樹立して解析を行った。白血病発症前の 12 週齢マウスの骨髄を解析したところ、EVI1 遺伝子と Gata2 遺伝子の両方を高く発現している細胞群(High population)が存在していた。この High population は、 EVI1 遺伝子と Gata2 遺伝子の両方の発現が高く誘導されている細胞群であり、連続的なコロニー形成能を有していた。また、造血幹細胞・前駆細胞(HSPC)が濃縮されていることから、High population が白血病の起源であると考えられた。前述のように、3q21q26 白血病は骨髄中に異形成を伴う巨核球が増殖しているのであるが、High population には HSPC の他に巨核球も濃縮されていた。このように、High populationに HSPC と巨核球が濃縮されていたことから、白血病発症前の 12 週齢マウスにおいて EVI1 遺伝子と Gata2 遺伝子の発現異常が HSPC と巨核球にどのような影響を与えているのかを解析した。その結果、EVI1 遺伝子の高発現により、HSC の分化は骨髄球系前駆細胞と巨核球系前駆細胞に傾いており、一方でリンパ球系前駆細胞への分化は減少していた。さらに、EVI1 遺伝子の高発現に加えて Gata2 遺伝子の発現低下が加わることで、巨核球系前駆細胞への分化により傾いていた。最後に、白血病発症後のマウスの解析を行った。すると、3 番染色体逆位による EVI1 遺伝子高発現と Gata2 遺伝子のハプロ不全の両方を再現したときに、血小板と巨核球増多を伴う白血病が再現された。以上より、3 番染色体逆位による EVI1 遺伝子高発現と Gata2 遺伝子のハプロ不全が同時に存在することが、巨核球系への分化を促進し、血小板・巨核球の増加を伴う白血病の発症に貢献していることを明らかにした。

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