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Omega-3 Fatty Acid and its Metabolite 18-HEPE Ameliorate Retinal Neuronal Cell Dysfunction by Enhancing Müller BDNF in Diabetic Retinopathy

Suzumura, Ayana 鈴村, 文那 名古屋大学

2020.05.14

概要

【背景】
　糖尿病網膜症（Diabetic retinopathy; DR）は糖尿病の三大合併症の1つであり、DRによる失明は社会的損失に直結するためその克服は社会的にも重要な課題である。DRの診断基準となる眼底異常所見を認める前から網膜障害は網膜電図（Electroretinography; ERG）で検出可能であり、特に網膜内のAmacrine細胞に由来していると考えられる律動様小波（Oscillatory potential; OP）が糖尿病早期に減弱することが知られている。近年、高血糖環境下で血管内皮細胞から産生される活性酸素（Reactive Oxygen Species; ROS）がグリア細胞や網膜神経細胞の障害を引き起こす一方で、神経保護因子の投与によりDRにおけるOPの減弱が抑制されることが確認されてきた。
　本研究では、神経保護因子の一つである脳由来神経栄養因子（Brain-derived neurotrophic factor; BDNF）の網膜内発現に注目し、BDNFを産生するMüller細胞のROSによる障害とOP減弱との関係について検証した。更に、内服により体内でのBDNF発現を上昇させると報告されているエイコサペンタエン酸（Eicosapentaenoic acid; EPA)を用いて、DRに対する内服治療の可能性を検討した。

【方法】
　名古屋大学医学部附属病院にて硝子体手術を受けたDR患者と、対照として黄斑円孔もしくは黄斑前膜患者の硝子体中のROSを測定した。次に、網膜血管内皮細胞としてHREC細胞を、網膜内グリア細胞であるMüller細胞としてMIO-M1細胞を用いて高濃度・低濃度グルコース培地で培養し、それぞれの培養液中のROS濃度とMIO-M1細胞の細胞活性・BDNF発現を評価した。更に、MIO-M1細胞に過酸化水素（H2O2）を与え、細胞活性とBDNF発現を評価した。同様に網膜内神経細胞として用いられるPC12D細胞にH2O2とBDNFを投与し、細胞活性と神経突起の長さを評価した。
　次に、8週齢雌性SDラットを3群（control群、STZ群、EPA群）に分け、STZ群とEPA群にSTZ(65mg/kg)を投与し、EPA群にはEPA(5%)を混餌投与した。STZ投与2および8週間後に体重、血糖、β-Hydroxybutyrate(β-HB)を測定し、4および8週間後にERGを測定した。8週間後に眼球を摘出し、網膜の免疫染色を行った。更に、眼内DNAの酸化的損傷の指標として8-hydroxydeoxyguanosine(8-OHdG)を用いて、網脈絡膜中のROS、BDNF発現量の測定と脂質質量解析を行った。
　EPA群ラット眼球より有意に多く検出されたEPA代謝産物を、H2O2負荷下のMIO-M1細胞に投与後、BDNF発現を確認した。その中で最もBDNF発現を改善させた１種類のEPA代謝産物を、H2O2負荷下のPC12D細胞、HREC細胞、ヒト網膜色素上皮細胞のhRPE細胞に投与した。一方、8週齢雌性SDラットにSTZ(65mg/kg)を投与し、実験開始日と2週間後に片眼には同EPA代謝産物を、僚眼には同量のPBSを硝子体注射し、4週間後にERGと網脈絡膜中のBDNF発現をそれぞれ評価した。

【結果】
　DR患者の硝子体内ROSは対照群と比較し有意に上昇していた（Figure 1A, 1B）。次に、高血糖負荷下でHREC細胞の培養液中ROSは低血糖負荷下に比べて有意に上昇したが、高血糖負荷下のMIO-M1細胞培養液中ROSは上昇せず、細胞活性は上昇した（Figure 1C-E）。一方、対照群に比べ、H2O2負荷下のMIO-M1細胞の細胞活性、BDNF mRNA発現、BDNFタンパク発現はそれぞれ有意な低下を認めた（P<0.001, P=0.048, P=0.041, Figure 1F-H）。また、PC12D細胞の細胞活性はH2O2負荷下で低下したが、BDNF投与によりその細胞活性は改善し神経突起の短小化も抑制された（Figure 1J-L）。
　EPA内服の効果は2週間後から認められると報告されているが、STZ投与およびEPA内服開始2週間後と8週間後のいずれの時点でもSTZ群とEPA群の間に有意差はなかった（Table1）。ここで、STZ投与4週間後のラットのOP振幅（464±174μV）は対照群（909±68μV）に対して有意に低下し、STZ投与の影響はOPにて4週間後から認められることを確認した（Figure 2B）。
　次に、8週間モデルラットのERGにおけるb波/a波比はSTZ群とEPA群の間に有意差を認めなかったが、OP振幅はcontrol群（1238±244μV）に対しSTZ群（395±57μV）、EPA群（692±210μV）となりEPA投与による有意な改善を認めた（P=0.018）（Figure 2C, 2D）。また、網膜免疫染色にて一部のglutamine systhetase陽性細胞とBDNF陽性細胞が共陽性であり、BDNFがMüller細胞、ガングリオン細胞、アストロサイトから産生されていることが示唆された（Figure 2F）。更に、control群に対しSTZ群とEPA群はいずれも8-OHdGの有意な上昇を認めたが、EPA群ではSTZ群に対してその上昇は抑制されていた（P=0.011、Figure 2G）。また、STZ群とEPA群で、BDNF mRNA発現はcontrol群の0.64±0.11、1.38±0.55倍、タンパク発現は0.59±0.09、0.82±0.08倍であり、STZ群で有意に低下し、EPA群では有意差がなかった（Figure 2H, 2I）。
　次に、脂質質量解析ではEPAの代謝産物である18-HEPE、15-HEPE、12-HEPE、5-HEPEがいずれもEPA群で有意に検出され、12-HETEはcontrol群・STZ群と比較してEPA群で有意に低下していた（Figure 3）。そこで、Müller細胞がBDNFを産生することを確認するためにMIO-M1細胞のみを使用し、これらの作用を検証した。H2O2負荷下のMIO-M1細胞に15-HEPE、12-HEPE、5-HEPEを投与してもBDNF mRNA発現の上昇を認めなかったが、18-HEPEの投与ではBDNF mRNA発現とタンパク発現はいずれも有意に上昇した（Figure 4A-C）。一方、12-HETE、15-HETEの投与でBDNF mRNA発現は有意に低下した（Figure 4D）。また、H2O2負荷下で低下したPC12D細胞、HREC細胞、hRPE細胞の細胞活性は18-HEPEの投与で改善されなかった（Figure 4E-G）。更に、18-HEPEを投与した眼でのOPの振幅と眼内BDNF発現は対照眼に比べて有意な上昇を認めた（Figure 4J, 4K）。

【考察】
　Behlらは、EPAを含むω3脂肪酸の経口投与に抗炎症効果・抗血管新生効果・抗酸化作用があると報告しており、DongらはEPAの内服がBDNFを介して海馬ニューロンに対して保護効果を示すと報告している一方で、EPAの内服が網膜内のBDNF産生を改善するという報告はこれまでなかった。本研究にてEPAの内服によりDRの大きな要因となるROSの発現が抑制されて網膜内BDNF産生が改善すること、およびEPAの代謝産物のうち18-HEPEがMüller細胞のBDNF産生を特異的に上昇させることが初めて示唆された。
　本研究ではEPAの内服による全身状態の有意な改善を認めなかったが、DRにより低下した網膜機能障害は抑制されており、これまでの報告と一致していた。しかし、EPA群の眼内から有意に検出された代謝産物のうち18-HEPEがMIO-M1細胞に特異的に作用しBDNF産生を改善させ、更に18-HEPEの眼球への局所投与により網膜機能改善とBDNF発現上昇を認めたことから組織特異的に作用する可能性が考えられた。また、血管内皮細胞のROS産生を上昇させると言われている12-HETEはMIO-M1細胞のBDNF産生を有意に低下させたが、その検出がEPA群で有意に低かったことから、Simopoulosらが報告しているようにEPAの内服がアラキドン酸カスケードの抑制を介して12-HETE産生を低下させることもBDNF産生改善に寄与している可能性も考えられた。更に、Serhanらは18-HEPEの代謝産物であるResolvin E1がChemR23というレセプターと結合して生理活性を持つと報告しているが、本研究の質量解析ではResolvin E1は検出感度以下の濃度であった。網脈絡膜サンプルが少なかった可能性もあり、DRにおける脂質メディエーターの作用に関しては更なる検討が必要である。
　これまでSekiらやAbeらによりラットに対するBDNFの硝子体注射やBDNFを産生する遺伝子組み換えRPE細胞の網膜下注射などの方法を用いて眼内のBDNF濃度改善が試みられてきたが、いずれも侵襲性の高い方法であった。本研究でEPAの内服というより低侵襲な方法で眼内のBDNF発現が改善することを確認でき、DR早期でのより安全な治療方法としての可能性が示唆された。

【結論】
　DRにおける網膜機能障害には、Amacrine細胞への直接的な障害だけでなくMüller細胞から産生されるBDNFの減少が関与することが示唆された。また、EPA内服ラット眼内から有意に検出されたEPA代謝産物である18-HEPEが組織特異的に作用し、BDNF産生・網膜内神経細胞機能をそれぞれ改善することから、DR早期でのEPA経口投与により網膜が保護される可能性が示唆された。

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