リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「RQN-18690Aの不斉全合成及びCuCl-NaBH4/MeOHによるα,β-不飽和δ-ラクトンの連続的 1,4-, 1,2-還元反応の開発」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

RQN-18690Aの不斉全合成及びCuCl-NaBH4/MeOHによるα,β-不飽和δ-ラクトンの連続的 1,4-, 1,2-還元反応の開発

松本, 泰信 東京大学 DOI:10.15083/0002004156

2022.06.22

概要

【背景・目的】
　RQN-18690A(1)は京都大学の掛谷らのグループにより、Streptomyces sp. QN18690株の培養液中から単離された天然物で、スプライシング反応の阻害に基づく血管新生阻害作用を有することが報告されている1(Figure1)。スプライシング反応はpre-mRNAからイントロンを切り出しエキソンを繋ぎ合わせる反応であり、遺伝子がタンパク質に翻訳されて正常に機能するための必須の反応である。この反応はスプライソソームと呼ばれるタンパク質複合体に担われているが、RQN-18690A(1)はその構成因子の一つに作用しその機能を阻害していると考えれている。RQN-18690A(1)は各種スペクトルデータからその相対立体構造が提唱されているものの、絶対立体構造は決定されておらず、これまでに全合成もなされていない。筆者は、その絶対立体配置の決定を目的としてRQN-18690A(1)の全合成研究を行った。

【RQN-18690Aの合成戦略】
　RQN-18690A(1)は3つの不斉点を有するテトラヒドロピラン環フラグメント2(以下THP環フラグメント)とエポキシドを含む5つの不斉点を有する側鎖フラグメント3がジエンを介して連結した構造で、これら8つの不斉点をいかに効率よく構築するかが合成の鍵となる。筆者は、二つのフラグメントを分けてそれぞれを合成し、合成の終盤でそれらを連結させる収束的合成法を用いることにした(Figure2)。また、有機触媒を用いた不斉反応とOne-Pot反応を利用して効率的な合成を試みることにした。有機触媒は金属触媒と異なり水や酸素に安定で取り扱いが容易であること、高い不斉収率が期待できるといった利点がある。また、One-Pot反応は一つの反応容器に順次試薬を追加し、複数の反応を連続的に誘導する手法で合成の効率性・操作性を高めることができる。

【THP環フラグメント2の合成】
　鍵反応である有機触媒6を用いたプロパナール4とアルキニルアルデヒド5の不斉アルドール反応を行った2。生成するアルデヒド7は単離することなく、安藤試薬8を用いたZ選択的Horner Wadsworth Emmons反応に附し3、2工程収率 63%、Z/E= >20/1、anti/syn= 20/1、98%ee(anti)で目的とするZエステル9を得た(Scheme1)。得られたZエステル9は酸性条件で、対応するα, β-不飽和δ-ラクトン10に誘導した。α, β-不飽和δ-ラクトン10はCuCl-NaBH4/MeOH系による反応条件において連続的に1, 4-, 1, 2-還元反応が進行し、対応するラクトール11を与えた。ラクトール11に対しWittig試薬を作用させたのち、同一反応系内にTBAFを加えるOne-Pot反応を試みた。Wittig反応、分子内マイケル反応によるTHP環の構築、13-transから13-cisへの異性化、TIPS基の脱保護、これら4つの反応をOne-Potで制御することに成功し、目的とする13-cisを効率よく得た。13-cisからカップリング前駆体となる側鎖フラグメント2への変換にもOne-Pot反応を利用することに成功した。

【側鎖フラグメント3の合成】
　2008年度東京理科大学大学院修士論文に従い、D-プロリンを触媒としたプロパナール4のセルフアルドール反応を軸に、4つの連続する不斉点を有するエポキシド16を高立体選択的に合成した(Scheme2)4。光延反応など3工程でメチルエーテル17へ誘導した。不斉補助基であるオキサゾリジノンを導入した後、立体選択的メチル化反応によりC12位の立体を制御した。不斉補助基を還元的に除去した後、Corey-Fuchsらの方法を用いて末端アルキンを構築し5、ヒドロスタニル化反応で側鎖フラグメント3へ誘導した。

【RQN-18690Aの全合成】
　2001年戸島らによるConcanamycin Fの全合成に用いられたStille Couplingの反応条件をもとに二つのフラグメントの連結反応を行い、収率良くカップリング体22を得た6。最後、エステルをカルボン酸に変換した。1H-NMR、13C-NMR及び旋光度(天然体[α]D=+12.2(c=0.033, MeOH, 22℃)、合成品[α]D=+14.9(c=0.27, MeOH, 19℃))は、天然物のそれと良い一致を示し、RQN-18690A(1)の初の不斉全合成を達成し、絶対立体構造を確定した。

【CuCl-NaBH4/MeOHによるα, β-不飽和ラクトンの連続的1, 4-, 1, 2還元反応の開発】
　RQN-18690A(1)の不斉全合成におけるTHP環フラグメント2の合成において、CuCl-NaBH4/MeOH系によるα, β-不飽和δ-ラクトン10の還元反応が直接的にラクトール11を与えることを発見した(Scheme1)。CuCl-NaBH4/MeOH系のよる還元反応はα, β-不飽和エステルに対する1,4-還元法として既に知られているが7、本反応のようにα, β-不飽和δ-ラクトンに対する連続的な1,4-,1,2-還元により対応するラクトールを収率良く与える手法はこれまでに報告されていない。
　α, β-不飽和δ-ラクトンを対応するラクトールへ還元するためには共役オレフィン及びカルボニル基を還元する必要があるため、多くの場合2工程を要する。また還元剤に対する感受性が課題となる場合もあり、官能基選択的にこの2段階還元を行うことは通常困難である。

【反応条件の最適化と基質一般性の検討】
　反応条件の最適化検討を行った。23aをモデル基質に、10当量のNaBH4と0.5当量のCuClを用い-50℃で反応を開始した後-20℃まで昇温させることで対応するラクトール24aを単一の生成物として与える反応条件を導き出した。基質一般性について検討を行ったところ、還元試剤に対して感受性を示す官能基を有する基質においても、高収率で対応するラクトールを与えることがわかり、本反応の高い官能基選択性を証明した(Table1)。また、5及び7員環ラクトンに対しては、1,2-還元反応が全く進行しなかった。すなわち、本反応が6員環ラクトンに対して選択的であることが示された。

【結語】
　筆者は有機触媒を利用した不斉アルドール反応とOne-Pot反応を鍵反応にRQN-18690Aの初の全合成を達成し、その絶対立体配置を確定した。また、CuCl-NaBH4/MeOHによるα, β-不飽和δ-ラクトンの連続的1, 4-, 1, 2-還元反応が、高い官能基選択性を伴って対応するラクトールを高収率で与え、且つ本反応がδ-ラクトン選択的であることを見出した。

論文の公開元へ

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

[1] Kakeya, H.; Kaida, D.; Sekiya, H.; Nagai, K.; Yoshida, M.; Osada, H. J. Antibiot. 2016, 69, 121.

[2] (a) Isaac, B. G.; Ayer, S. W.; Elliott, R. C.; Stonard, R. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 7220. (b) Edmunds, A. J. F.; Trueb, W.; Oppolzer, W.; Cowley, P. Tetrahedron 1997, 53, 2785. (c) Sakai, Y.; Yoshida, T.; Ochiai, K.; Uosaki, Y.; Saitoh, Y.; Tanaka, F.; Akiyama, T.; Akinaga, S.; Mizukami, T. J. Antibiot. 2002, 55, 855. (d) Hasegawa, M.; Miura, T.; Kuzuya, K.; Inoue, A.; Ki, S. W.; Horinouchi, S.; Yoshida, T.; Kunoh, K.; Koseki, K.; Mino, K.; Sasaki, R.; Yoshida, M.; Mizukami, T. ACS Chem. Biol. 2011, 6, 229.

[3] (a) Sakai, T. Sameshima, M. Matsufuji, N. Kawamura, K. Dobashi, Y. Mizui, Y.; J. Antibiot. 2004, 57, 173. (b) Sakai, T, Asai, N, Okuda, A, Kawamura, N, Mizui, Y.; J. Antibiot. 2004, 57, 180.

[4] (a) Motoyoshi, H.; Horigome, M.; Ishigami, K.; Yoshida, T.; Horinouchi, S.; Yoshida, M.; Watanabe, H.; Kitahara, T. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2004, 68, 2178. (b) Kaida, D.; Motoyoshi, H.; Tashiro, E.; Nojima, T.; Hagiwara, M.; Ishigami, K.; Watanabe, H.; Kitahara, T.; Yoshida, T.; Nakajima, H.; Tani, T.; Horinouchi, S.; Yoshida, M. Nature Chem. Biol. 2007, 3, 576. (c) Zhang, F.; He, H. Y.; Tang, M. C.; Tang, Y. M.; Zhou, Q.; Tang, G. L. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2452. (d) Fan, L.; Lagisetti, C.; Edwards, C. C.; Webb, T. R.; Potter, P. M. ACS Chem. Biol. 2011, 6, 582.

[5] (a) Kotake, Y.; Sagane, K.; Owa, T.; Mimori-Kiyosue, Y.; Shimizu, H.; Uesugi, M.; Ishihama, Y.; Iwata, M.; Mizui, Y. Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 570. (b) Kanada, M. R.; Itoh, D.; Nagai, M.; Niijima, J.; Asai, N.; Mizui, Y.; Abe, S.; Kotake, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4350. (c) Yokoi, A.; Kotake, Y.; Takahashi, K.; Matsumoto, Y.; Minoshima, Y.; Sugi, H. N.; Sagane, K.; Hamaguchi, M.; Iwata, M.; Mizui, Y. FEBS J. 2011, 278, 4870.

[6] Seiler, M.; Yoshimi, A.; Darman1, R.; Chan, B.; Keaney, G.; Thomas, M.; Agrawal, A. A.; Caleb, B.; Csibi, A.; Sean, E.; Fekkes, P.; Karr, C.; Klimek, V.; Lai, G.; Lee, L.; Kumar, P.; Lee, C. S.; Liu, X.; Mackenzie, C.; Meeske1, C.; Mizui, Y.; Padron, E.; Park, E.; Pazolli, E.; Peng, S.; Prajapati, S.; Taylor, J.; Teng, T.; John Wang, J.; Warmuth, M.; Yao, H.; Yu, L.; Zhu, P.; Abdel-Wahab, O.; Smith, G. P.; Buonamici, S. Nat. Med. 2018, 24, 497.

[7] Sakai, Y.; Tsujita, T.; Akiyama, T.; Yoshida, T.; Mizukami, T.; Akinaga, S; Horiguchi, S.; Yoshida, N. J. Antibiot. 2002, 55, 863.

[8] (a) Blakemore, P. R.; Kocienski, P. J.; Morley, A.; Muir, K. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1 1999, 955. (b) Banwell, M.; McLeod, M.; Premraj, R.; Simpson,G. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1631. (c) Zhang, Y.; Panek, J. S. Org. Lett. 2007, 9, 3141. (d) Murray, T. J.; Forsyth, C. J. Org. Lett. 2008, 10, 3429. (e) Ghosh, A. K.; Li, J. Org. Lett. 2011, 13, 66. (f) Pellicena, M.; Krämer, K.; Romea, P.; Urpí, F. Org. Lett. 2011, 13, 5350. (g) Yadav, J. S.; Reddy, G. M.; Anjum, S. R.; Reddy, B. V. S. Eur. J. Org. Chem. 2014, 4389. (h) Meng, F.; McGrath, K.; Hoveyda, A. H. Nature 2014, 513, 367.

[9] 平成19年度東京理科大学大学院工学研究科工業化学専攻修士論文 松本泰信

[10] Hayashi, Y.; Kojima, M.; Yasui, Y.; Kanda, Y.; Mukaiyama, T.; Shomura, H.; Nakamura, D.; Ritmaleni; Sato, I. ChemCatChem 2013, 5, 2887.

[11] Leibrock, B.; Vostrowsky, Otto.; Hirsch, A. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4401.

[12] Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934.

[13] Mahoney, W. S.; Brestensky, D. M.; Stryler, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 291.

[14] Satoh, T.; Nanba, I.; Suzuki, S. Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 817.

[15] Narisada, M.; Horibe, I.; Watanabe, F.; Takeda, K. J. Org. Chem. 1989, 54, 5308.

[16] Lipshutz, B. H.; Ellsworth, E. L.; Dimock, S. H.; Reuter, D. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2065.

[17] Northrup, A. B.; MacMillan, D, W, C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798.

[18] Mihelich, E. D.; Daniels, K.; Eickhoff, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7690.

[19] Mitsunobu, O. synthesis 1981, 1, 1.

[20] (a) Evans, D. A.; Weber, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7151. (b) Nemoto, H.; Satoh, A.; Fukumoto, K.; Kabuto, C. J. Org. Chem. 1995, 60, 594.

[21] Parikh, J. R.; Doering, W. V. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5505.

[22] Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 36, 3769.

[23] Grandjean, D.; Pale, P.; Chuche, J. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3529.

[24] Boden, C. D. J.; Pattenden, G.; Ye, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans .1. 1996, 2417.

[25] (a) Farina, V.; Krishnan, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585. (b) Farina, V.; Kapadia, S.; Krishnan, B.; Wang, C.; Liebeskind, L. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 5905. (c) Toshima, K.; Jyoijma, T.; Miyamoto, N.; Katohno, M.; Nakata, M.; Matsumura, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 1708.

[26] Laganis, E. D.; Chenard, B. L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831.

[27] For example, see: (a) Bhattacharjee, A.; Soltani, O.; De Brabander, J. K. Org. Lett. 2002, 4, 481. (b) Statsuk, A. V.; Liu, D.; Kozmin, S. K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9546. (c) Ferrié, L.; Reymond, S.; Capdevielle, P.; Cossy, J. Org. Lett. 2007, 9, 2461. (d) Harutyuntan, S.; Zhao, Z.; den Hartog, T.; Bouwmeester, K.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L.; Govers, F. PNAS 2008, 105, 8507. (e) Hendrix, A. J. M.; Jennings, M. P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4260. (f) Hager, D.; Paulitz, C.; Tiebes, J.; Mayer, P.; Trauner, D. J. Org. Chem. 2013, 78, 10784.

[28] Rao, S. A.; Periasamy, M. J. Organomet. Chem. 1986, 309, C39.

[29] (a) Appella, D. H.; Moritani, Y.; Shintani, R.; Ferreira, E. M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9473. (b) Hughes, G.; Kimura, M.; Buchwald, S. T. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11253. (c) Lipshutz, B. H.; Servesko, J. M.; Taft, B. R. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8352. (d) Deutsch, C.; Krause, N.; Lipshutz, B. H. Chem. Rev. 2008, 108, 2916.

[30] Wiberg, K. B.; Waldron, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7705.

[31] Backes, J. R.; Koert, U. Eur. J. Org. Chem. 2006, 2777.

[32] Downham, R.; Edwards, P. J.; Entwistle, D. A.; Hughes, A. B.; Kim, K. S.; Ley, S. V. Tetrahedron, Asymmetry 1995, 6, 2403.

[33] D’Annibale, A.; Ciaralli, L.; Bassetti, M.; Pasquini, C. J. Org. Chem. 2007, 72, 6067.

[34] Takacs, J. M.; Newsorne, P. W.; Kuehn, C.: Takusagawa, F. Tetrahedron 1990, 46, 5507.

[35] (a) Mukaiyama, T.; Matsuo, J.; Kitaagwa, H. Chem. Lett, 2000, 1250. (b) Matsuo, J.; Aizawa, Y. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 407.

[36] Heerden, P. S.; Bezuidenhoudt, B. C. B.; Ferreira, D. Tetrahedron 1996, 52, 12313.

[37] Mirilashvili, S.; Chasid-Rubinstein, N.; Albeck, A. Eur. J. Org. Chem. 2010, 4671.

[38] Jenmalm, A.; Berts, W.; Li, Y.; Luthman, K.; Csӧregh, I.; Hacksell, U. J. Org. Chem. 1994, 59, 1139.

[39] Ando, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4105.

[40] Zhu, G.; Negishi, E. Org. Lett. 2007, 9, 2771.

[41] Umarye, J. D.; Leβmann, T.; García, A. B.; Mamane, V.; Sommer, S.; Waldmann, H. Chem. Eur. J. 2007, 13, 3305.

[42] Parmar, D.; Price, K.; Spain, M.; Matsubara, H.; Bradley, P. A.; Procter, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2418.

[43] Smith, A. B.; Leahy, J. W.; Noda, I.; Reiszewski, S. W.; Liverton, N. J.; Zibuck, R. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2995.

[44] Reddy, D. K.; Shekhar, V.; Reddy, T. S.; Reddy, S. P.; Venkateswarlu, Y. Tetrahedron: Assymmetry 2009, 20, 2315.

[45] (a) Lebӕuf, D.; Simonneau, A.; Aubert, C.; Malacria, M.; Gandon, V.; Fensterbank, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6868. (b) Alcarazo, M.; Stork, T.; Anoop, A.; Thiel, W.; Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2542.

[46] Wu, Y.; Vidovic, D.; Magull, J.; Meijere, A. Eur. J. Org. Chem. 2005, 1625.

[47] Reilly, M. K.; Rychnovsky, S. D. Org. Lett. 2010, 12, 4892.

[48] Ishiyama, T.; Ahiko, T.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12414.

[49] Kadlčíková, A.; Hrdina, R.; Valterová, I.; Kotora, M. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1279.

[50] Lee, S.; Lee, W.; Kim, Y.; Ko, H. Bioorg, Med. Chem. Lett. 2011, 21, 5726.

[51] Thadani, A. M.; Batey, R. A. Org. Lett. 2002, 4, 3827.

[52] Lin, H.; Liu, Y.; Wu, Z. Chem. Commun. 2011, 47, 2610.

[53] Browne, D. M.; Niyomura, O.; Wirth, T. Org. Lett. 2007, 9, 3169.

[54] Ranu, B. C.; Dutta, J.; Guchhait, S. K. Org. Lett. 2001, 3, 2603.

[55] Katoh, O.; Sugai, T.; Ohta, H. Tetrahedron: Assymmetry 1994, 5, 1935.

[56] Jeyaraj, D. A.; Kapoor, K. K.; Yadav, V. K.; Gauniyal, H. M.; Parvez, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 287.

[57] Hsu, J.; Fang, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 8573.

[58] Kelly, B. D.; Lambert, T. H. Org. Lett. 2011, 13, 740.

[59] Reeker, H.; Norrby, P.; Krause, N. Organometallics 2012, 31, 8024.

[60] Jaguar, version 8.0; Schrodinger, LLC, New York, 2005. For current versions, see: http://www.schrodinger.com.

[61] (a) Becke, A. D. Phys. Rev. A 1988, 38, 3098. (b) Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G. Phys. Rev. B 1988, 37, 785. (c) Stephens, P. J.; Devlin, F. J.; Chabalowski, C. F.; Frisch, M. J. J. Phys. Chem. 1994, 98, 11623.

[62] Hay, P. J.; Wadt, W. R. J. Chem. Phys. 1985, 82, 299.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る