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有機金属錯体を利用した有機小分子に対する新規プロパルギル化反応の開発と応用

岡村 俊孝 東北大学

2020.03.25

概要

有機合成化学の発展は,化学のみならず,生物学,薬学にも大きな進展をもたらした.1899年にドイツのBeyer社より,初の人工合成医薬品である「アスピリン」が開発されたのを皮切りに,現在でも多くの小分子医薬品が有機合成化学の力を利用して開発されているし一方で有機合成化学的な手法により得られた分子ツールを利用した生命現象の解明研究,すなわち「ケミカルバイオロジー」と呼ばれる領域が近年隆盛を極めている.SchreiberらによるFK506固定化ビーズを利用した,標的タンパク質の同定研究とメカニズム解明研究を皮切りに2,多くの研究者が有機合成化学と生物学の垣根を超えた研究開発を行なっている.

アルキンは,有機合成化学において代表的な官能基の一つである.2つのsp混成軌道の炭素原子から成るアルキンは,ユニークな反応性や性質を示し,しばしば有用な反応前駆体となる.さらに,sp混成軌道に基づくルイス塩基性により金属の良い配位子となるため,有機金属錯体を利用した反応においても重要である.アルキンの金属に対する配位は3種類の相互作用で説明可能である.すなわち,Π結合軌道のうち一方からのσ供与,これと直交するΠ結合軌道からのΠ供与,そしてアルキンのΠ*軌道に対する逆供与である(Figure0-1)3.これらの相互作用によってアルキンは金属に対して強く配位し,その構造や化学的性質が変化させるため,アルキンは化学反応の中でも金属を用いた反応が数多く報告されている。

「バイオオルソゴナルケミストリー」の進展,すなわち夾雑系においても迅速かつ高い選択性で進行する反応の開発は,有機合成化学と薬学,生物学におけるアルキンの重要性をより強固にした5.特に,1961年Huisgenらにより発見されたアルキンとアジドによる［3+2］環化付加反応は,バイオオルソゴナルケミストリーの代名詞的反応である(Scheme 0-la)6.Huisgen環化は,2002年にMendal7,Sharpless8らにより,末端アルキンとアジドが銅触媒存在下,高化学選択的に反応することが報告されて以来,医薬品開発の誘導体合成や生物活性小分子を利用した標的タンパク質探索などに広く用いられている(Scheme 0-lb)9.その一方で,末端アルキンとアジド基のHuisgen環化を生細胞に利用したい場合,銅触媒による細胞毒性がしばしば問題となる.そこでBertozziらは,銅触媒非存在下でも室温で進行する歪みアルキンとアジドのHuisgen環化の開発に成功している(SchemeO-lc)10.さらに近年では,銅触媒よりも毒性の低いパラジウム触媒を利用した生体適合性の高い反応も報告されている.このパラジウムを利用した戦略 は,とりわけタンパク質の修飾などに利用される(Scheme O-ld)11.

またアルキンのルイス塩基性を利用した,生体内の金属イオン検出法が開発されている12.例えば,Kimらはイノン単位を持つ分子1を金イオン検出分子として報告している13.1価の金イオンは,抗リウマチ薬であるオーラノフィンや金チオリンゴ酸ナトリウムに用いられる一方で,生体内で3価の金イオンへと変化することで重篤な肝臓,腎臓,末梢神経系に損傷を引き起こすため,金イオンの検出,定量を行うことのできる金イオンプローブの開発が求められていた.イノン1は,金イオン存在下でのみ環化反応が進行し蛍光分子2へと変換される,in vivo試験において3価の金イオンが存在する細胞を選択的に検出可能な分子である.

さらにアルキンは,クリック反応など反応性に基づく応用のみならず生体内ラマンイメージングにも利用されている14.アルキンに由来するラマンピークは,2000-2200cm1付近に観測されるが,このピークは生体分子に由来するラマンピークと重複しない(Figure0-2).このため,アルキンのラマン散乱スペクトルは,生体成分によるラマン散乱スペクトルに邪魔されることなく選択的に観察可能であり,これを利用することで,上田,袖岡らは細胞のラマンイメージングに成功している15.

Nicholas反応は,アルキンと一つのメチレン炭素から成るプロパルギル基を導入する代表的な反応の一つであり,1972年にNicholasとPettitらにより報告された16.ジコバルト錯体が配位したアルキン分子の隣接炭素は,安定なカルボカチオンが生じるため,この活性種を利用することで多数の求核剤との反応が報告されている17.反応後のアルキンコバルト錯体は,脱錯体化により対応するプロパルギル基へと変換可能できるほか,Pauson-Khand反応などに応用することもできる(Scheme 0-3)18.

今回,著者は,ケミカルプローブ創製を指向した,Nicholas反応による芳香族生物活性分子に対する直接的なプロパルギル基導入法の開発をおこなった.さらに,従来とは異なる反応性を持つNicholas反応の開発を目的とし,ジフルオロプロパルギルジコバルト錯体の合成と,これを利用した酸素原子に対するジフルオロプロパルギル化反応を開発した.本論文はその結果得られた学術的知見をまとめたものである.

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