Investigation of the role of nucleus accumbens dopamine D1- or D2-receptor expressing neurons in cognitive, limbic, and motor functions

概要

Title

Investigation of the role of nucleus accumbens
dopamine D1- or D2-receptor expressing neurons
in cognitive, limbic, and motor functions

Author(s)

Attachaipanich, Suthinee

Citation

大阪大学, 2023, 博士論文

Version Type VoR
URL

https://doi.org/10.18910/93029

rights
Note

Osaka University Knowledge Archive : OUKA
https://ir.library.osaka-u.ac.jp/
Osaka University

Form ３

A b st ra ct o f T he si s
Name

（ Suthinee Attachaipanich）

Investigation of the role of nucleus accumbens dopamine D1- or D2-receptor expressing neurons
in cognitive, limbic, and motor functions

Title

(側坐核ドーパミンD1またはD2受容体発現ニューロンの認知、大脳辺縁系及び運動機能における役割の
研究)

Abstract of Thesis
Choice behavior can be shaped by strategies aimed at achieving desirable outcomes and avoiding
undesirable outcomes. In situations where the appropriate response for achieving desired outcomes is
unclear

or

ambiguous,

previous

experiences

of

failure

can

be

utilized

to

inhibit

inappropriate

responses. Negative outcomes have long been recognized as significant factors in guiding behavioral
inhibition. However, the neural mechanisms of NAc D1- and D2-MSNs underlying the utilization of
inhibition-based strategies for decision-making are not fully understood. The nucleus accumbens (NAc),
particularly the NAc core subregion, plays a crucial role in decision-making by integrating information
about

outcome

values

and

goal

selection.

The

NAc

consists

mainly

of

dopamine

D1

and

D2

receptor-expressing medium spiny neurons (D1/D2-MSNs). While D1-MSNs mediate reward-related learning,
D2-MSNs

mediate

aversion-related

learning

and

behavioral

flexibility.

To

examine

inhibition-based

decision-making, a visual discrimination-based cue-guided inhibition learning (VD-Inhibit) task was
used. In this task, mice underwent training to suppress a touch response when presented with a
consistent visual cue indicating the absence of a reward, while they were required to respond to a
random visual cue without prior outcome association to receive a liquid reward. Optogenetic suppression
of NAc D1-MSNs and D2-MSNs during specific time windows, including inter-trial-interval, cue, and
outcome

period,

was

used

to

investigate

the

impact

of

inactivating

these

subpopulations

on

inhibition-based behavioral strategies. I found that suppressing D1-MSNs at different time windows
provided varying effects on subsequent trials following incorrect responses. However, only suppressing
D2-MSNs during the outcome period was sufficient to inhibit performance on trials following incorrect
responses, indicating that error-related activity in a subset of NAc D2-MSNs specifically affects the
outcome period and guides future choice behavior

by steering mice away from environmental

cues

associated with incorrect choices. In addition to their well-established role in limbic control, NAc
D1-MSNs and D2-MSNs may also influence locomotor activity. Within the basal ganglia circuitry, D1-MSNs
in the NAc project to both the ventral pallidum (NAcD1-MSN–VP) and substantia nigra pars reticulata
(NAcD1-MSN–SNr), while D2-MSNs primarily project to the VP. The role of the NAcD1-MSN–VP pathway in limbic
control is still debated due to conflicting effects observed in optogenetic stimulation, which can
induce both aversion and reward-related behavior. Furthermore, it is suggested to be involved in
locomotor control, but further research is required to clarify its specific role. Conversely, the role
of the NAcD1-MSN–SNr pathway is less understood, although it is proposed to be part of a limbic information
processing basal ganglia loop circuit that drives reinforcement. Recent evidence suggests it may
influence motor behavior, but more investigation is needed to determine whether its activation directly
leads to changes in motor behaviors or reinforcement effects. In this study, I selectively stimulated
NAc D1-MSNs projecting to the SNr or VP using optogenetic techniques to examine their impact on motor
and reward-related

tasks. Surprisingly, I

responses in both the stimulation of NAc NAc

observed similar locomotion and reward-related
D1-MSN

–VP and NAc

learning

D1-MSN

–SNr pathways. These results align with

retrograde tracing data showing collateral projections of SNr and VP-projecting NAc D1-MSNs, which
provides anatomical evidence support their similar role in valence coding. Overall, these findings
reinforce

the

idea

of

similar

pathway-specific

coding

and

demonstrate

the

importance

output-projecting NAc D1-MSNs in reward-related learning, motivated behavior, and locomotor regulation.

of

様式 7

論文審査の結果の要旨及び担当者
氏

名

（ ATTACHAIPANICH Suthinee ）

（職）

論文審査担当者

氏

名

主 査

教授

志賀 向子

副 査

教授

篠原 彰

副 査

准教授

冨永 恵子

副 査

助教

Tom Macpherson

論文審査の結果の要旨

動物の選択行動は、望ましい結果を達成し、望ましくない結果を回避することにより形成できる。
不適切な反応を抑制するためには、過去の失敗経験を利用することが有効である。これまで、否定的
な結果は行動抑制を導く重要な因子として認識され、行動抑制に脳の側坐核が関わることが知られ
ている。特に、側坐核のコア領域は、結果価値と目標選択に関する情報を統合し、意思決定において
重要な役割を果たす領域であるが、その神経機構には未解明である部分が多く残されている。
本論文は、側坐核コア領域のドーパミン D1 あるいは D2 受容体を発現するニューロン（D1/D2MSN）の光遺伝学的制御を行い、報酬関連学習、意欲行動、運動調節における役割を解析したもの
である。
まず、D2-MSN が視覚的弁別に基づく手がかりによって報酬を誘導される、あるいは抑制される
ような学習課題を設定して行動実験を行った。そして、光遺伝学的手法により D2-MSN を抑制した
実験結果から、このニューロンは学習課題の誤答結果期間に活動することが重要であることが示さ
れた。これは、誤った選択に関連する環境的手がかりから自身を遠ざけ、将来の選択行動を誘導する
ことに寄与すると考えられた。次に、D1-MSN の腹側淡蒼球と、黒質への二つの神経経路を解剖学的
にトレースし、これらの経路を光遺伝学的に選択的に制御した結果、二つの経路ともに運動反応と
報酬関連学習に関わり、これらの類似した役割を支持する解剖学的証拠が得られた。これらの知見
は、報酬関連学習、意欲行動、運動調節における D1/D2-MSN の重要性を示すものである。
以上より、本論文は神経経路特異的な神経活動抑制法を用いて、動物の報酬関連学習行動を司る
神経機構を明らかにした。今後、報酬関連学習における分子機構に迫る研究へと発展することが期
待される。また、動物行動における側坐核の神経回路機構を光遺伝学的手法と神経解剖学から示し
たという点は、神経科学研究において新しい知見をもたらすものであり評価できる。本論文はこれ
らの分野の研究の発展に寄与するもので、理学上貢献するところが大きい。よって、本論文は博士
（理学）の学位論文として十分価値あるものと認める。

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