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Antifungal stewardship推進を目指した抗真菌薬個別最適化投与法の確立 (本文)

坂本, 靖宜 慶應義塾大学

2022.03.23

概要

薬剤耐性(AMR: Antimicrobial Resistance)菌感染症に起因する全世界での死亡者数は、2013年のデータでは年間70万⼈であったと報告されている1。何も対策が取られない場合は、2050年には年間1000万⼈の死亡が予想され、がんによる死亡者数を上回るとされている1。この状況を打破するために、⽇本ではAMR対策アクションプランが作成され、その中で抗微⽣物薬の適正使⽤が取り上げられた。ここ数年で抗菌薬適正使⽤⽀援(Antimicrobial Stewardship)という概念が定着し、2020年にはAntimicrobial Stewardship Team(AST)に対する診療報酬上の加算が新設されるなど抗菌薬適正使⽤は重要視されている。

　抗菌薬と同様、抗真菌薬についても不適切な使⽤は真菌における耐性化を助⻑することから、適正使⽤を進める必要があり、抗真菌薬適正使⽤⽀援(Antifungal Stewardship)という概念も提唱されている2。Antifungal Stewardshipにより、カンジダ⾎流感染症による死亡率の低下や抗真菌薬使⽤量の減少が⾒られ3、抗真菌薬適正使⽤も近年注⽬されている。特に抗真菌薬は抗菌薬以上に使⽤可能な薬剤の選択肢が限られており4、治療選択肢を温存するという観点からも各薬剤の効果を最⼤限発揮し、副作⽤や耐性化を抑える適正使⽤は極めて重要である。

　国内で使⽤可能な深在性真菌症治療薬は、フッ化ピリミジン系、アゾール系、キャンディン系およびポリエン系の4系統8種類に分類される(Figure1)。フッ化ピリミジン系のフルシトシンは単剤での使⽤は耐性化が起こりやすいため、他の抗真菌薬と併⽤で⽤いられる。アゾール系抗真菌薬は、作⽤機序として14-α-脱メチル化酵素阻害によるエルゴステロール合成を阻害することで抗真菌作⽤を発揮する。2021年現在ではフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールが国内で承認されている。アゾール系抗真菌薬は経⼝投与による治療が可能であるといったメリットを有する⼀⽅で、薬物代謝酵素であるCYPの強⼒な阻害作⽤を有するために薬物相互作⽤に注意が必要である。キャンディン系抗真菌薬は、作⽤機序として細胞壁1,3-β-D-グルカン合成を阻害することで抗真菌作⽤を発揮する。2021年現在ではミカファンギンまたはカスポファンギンが使⽤可能である。キャンディン系抗真菌薬は殺真菌作⽤を有するために治療効果は⾼いが、注射薬しか利⽤できない。ポリエン系抗真菌薬は細胞膜障害作⽤を持ち、アムホテリシンBが使⽤可能である。治療効果は⾼いものの、腎機能障害や電解質異常等の有害事象の頻度が⾼い。各薬剤は⻑所・短所があり、治療効果や安全性プロファイル等を元に使い分けることが重要である。

　Antifungal StewardshipはAntimicrobial Stewardshipと⽐較して実施されている施設は少ない。Maedaらの報告5では、Antimicrobial Stewardshipが⾏われている施設の内、Antifungal Stewardshipが⾏われているのは11%であったと報告されている。Antifungal Stewardshipが実施されない理由の⼀つとして、適正使⽤を推進するために必要な科学的根拠が⼗分でないことが挙げられる。院内感染の発⽣状況や、薬剤耐性菌の分離状況および薬剤耐性菌による感染症の発⽣状況を把握する仕組みとして院内感染対策サーベイランス（JANIS）があり、細菌については多くの報告がなされ信頼性の⾼いデータが得られている。⼀⽅、真菌に関しては報告数⾃体が少なく、さらに菌種まで同定されずに報告されているケースも存在するため、Antifungal Stewardshipに必要な真菌感染の現状を把握することは難しい。そのため、国内における真菌感染の現状を明らかにすることは重要である。また抗真菌薬は慣⽤的に低⽤量で投与されるケースがあり6、⽇本国内単施設における調査ではあるが、ミカファンギンの過少投与が10.6%、アムホテリシンBリポソーム製剤の過少投与が42.9%であったと報告されている7。⼀般に推奨投与量は科学的根拠に基づいて設定されるが、⽇本⼈⺟集団における抗真菌薬の投与設計に関する報告はほとんどなく、各抗真菌薬の⽬標pharmacokinetics/pharmacodynamics(PK/PD)パラメータ値を満たす推奨投与量に関する検討はなされていない。そのため、⽇本⼈⺟集団による抗真菌薬の⺟集団薬物動態解析は、患者個々に応じた最適な投与設計をするために必要である。

　以上より、本研究では、Antifungal Stewardshipを推進することを⽬的として、院内におけるカンジダ感染症の発⽣状況、ならびに菌種ごとの薬剤感受性を調査した。さらに菌種や薬剤感受性に対する抗真菌薬の影響を検討した。これらの調査を通じて造⾎器腫瘍患者における抗真菌薬予防投与において、患者個々に応じた予防投与法を検討する必要があると考えた。そこで、造⾎器腫瘍患者の予防投与で⽤いられるフルコナゾールを対象として、造⾎器腫瘍患者における⺟集団薬物動態モデルの構築、およびモデルに基づいたモンテカルロシュミレーションにより個別最適な⾄適投与法の検討を⾏った。以下に、得られた知⾒を詳述する。

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