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ブタ回腸パイエル板の多段階的な形態形成機序の解明

古川 睦実 東北大学

2021.03.25

概要

1.1. 家畜生産における免疫賦活化の重要性
　畜産現場では、感染症の治療および飼料添加物として多量の抗生物質が使われており、その量は世界で使用される抗生物質の４分の３近くを占めるとされている(Van Boeckel et al., 2019)。抗生物質の乱用は、薬剤耐性菌を生み出し、感染症の治療を困難にする。また、生産動物において薬剤耐性が問題となる病原菌の多くは人獣共通感染症の起因菌である(Van Boeckel et al., 2017)。よって生産現場で効力を失った薬剤は、生産動物だけでなく、人の医療現場においても使用できなくなってしまう。
　薬剤耐性菌の問題は世界的な問題であり、WHOは2017年に「食用家畜における医療上重要な抗菌性物質の使用に関するガイドライン」を公表しており、健康な家畜に対する成長促進や疾病予防を目的とした継続的な抗菌性物質の使用を止めるべきだと勧告した（WHO, 2017）。それを受け、EUを始めとする先進国は抗生物質の使用規制を設けた。そして、現在では、最も薬剤耐性菌の出現率の上昇が顕著である地域は発展途上国とされており、発展途上国では食肉需要の増加によって、家畜飼育の規模が急激に拡大している。しかしながら、抗生物質の使用に関する規制が追い付いていないという現状があり、実際に、発展途上国においてブタやニワトリから採取された全細菌のうち、治療薬の多くが無効になった細菌の割合は、2000年から2018年にかけて約3倍に増えている(Van Boeckel et al., 2019)。発展途上国の畜産現場が抗生物質に依存する理由のひとつに、費用の問題が挙げられ(Hao et al., 2014)、抗生物質を飼料添加物として使うことによって、農家は乏しい資金を治療や病気の封じ込めに使わずに、生産性を向上させているといえる。しかしながら、今後さらに薬剤耐性菌が拡大し、家畜の治療困難に陥ってしまうと、生産者の経済損失ひいては、世界の貧困にまで大きな影響を与える。よって、家畜生産現場には、薬剤に頼らない、かつ低コストでの飼養管理が世界規模で求められる。そして、家畜の免疫機能を強化し、最適な状態を維持するためには、多角的な観点（免疫学・栄養学・遺伝育種等）からの技術開発が必要であるが、そのためには、どのような分子・細胞からのアプローチが有用であるかを正しく定めるための基礎研究は欠かせない。特に家畜は、離乳時において、様々なストレスにさらされ、さらには、乳汁を介した母子移行による受動免疫が薄れることから、感染症に罹患するリスクが非常に高まる。ゆえに、幼若家畜を健全に育成するための手法を確立するためにも、仔の免疫発達に関するメカニズムを理解することは非常に重要である。

1.2. マウス・ヒトと家畜のパイエル板の違い
　感染症に対する予防として、動物自身の免疫の活性化は必須である。免疫細胞が集積するリンパ組織には、免疫担当細胞が誕生し、教育が行われる骨髄・胸腺などの一次リンパ組織と、免疫応答が行われる二次リンパ組織が存在する。また、腸管関連リンパ組織（GALT）の一つであるパイエル板は、腸管の免疫応答において重要な役割をもつ。
　パイエル板は、マウスおよびヒトにおいては腸管における二次リンパ組織だと考えられている(Drozdowski et al.,2010; Spencer et al., 1986)。腸内微生物を含む外来抗原は、マイクロフォールド細胞（M細胞）を介してパイエル板内に取り込まれ、樹状細胞やマクロファージによって貪食・処理され、MHCクラスIIによる抗原由来のペプチドが提示される(Mabbott et al.,2013)。抗原提示細胞が提示する抗原ペプチドを特異的に認識するT細胞は、抗原刺激により活性化し、抗体産生を含む免疫応答を誘導すべく、抗原特異的にB細胞を刺激する(Beagley et al., 1988; Spalding and Griffin, 1986)。このように、マウスやヒトでは､パイエル板は二次リンパ組織として機能していることが知られているが、リンパ組織としてのパイエル板の定義は、動物種によって異なっている(Jenne et al., 2003;Lucier et al., 1998;Miyasaka et al., 1984; Yasuda et al., 2006)。家畜動物（ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ等）は、回腸と空腸に、2つのタイプのパイエル板をそれぞれ発達させており(Liebler-Tenorio and Pabst, 2006)、それらのサイズや形状は異なっている。回腸終末部で発生する回腸パイエル板は、2mもの連続した濾胞構造を有している。また、空腸では、いくつかのリンパ濾胞を含むパッチ構造からなる空腸パイエル板が散在している(Pabst et al., 1988)。回腸パイエル板は、空腸パイエル板と比べ、B細胞の存在割合が多く、濾胞領域がより発達している(Levast et al., 2010)。ただし、空腸パイエル板と回腸パイエル板間の免疫機能の根本的な違いは未解明な点が多い。これは、免疫学研究において先行しているマウスやヒトでは､単一タイプのパイエル板しか持たないために見落としが生じていたことが原因である(Butler et al., 2017)。よって、家畜の免疫研究を進展させるためには、家畜自体を用いた研究が必須である。

1.3. 家畜における回腸パイエル板
　回腸パイエル板は、ヒツジやウシにおいては、頻発するアポトーシスやT細胞の少なさ、また、抗原非存在下におけるAIDの活性が認められ(Liljavirta et al., 2013)、抗体の認識多様性を形成していることから、B細胞の一次リンパ組織として位置づけられていた。また、ブタにおいても、T細胞数が少ないことや細胞増殖やアポトーシスが起きていることなどから(Andersen et al., 1999)、一次リンパ組織と提唱されたこともあった。しかしながら、仔ブタの回腸パイエル板の外科的切除によって、脾臓および末梢リンパ節の抗体含有細胞の数、および血清および粘膜分泌物中の免疫グロブリンの濃度が変化しないことや(Butler et al., 2011)、リンパ球新生が骨髄で起こっていることなどから、ブタの回腸パイエル板は、ヒツジやウシの回腸パイエル板とは異なり、B細胞を含むリンパ球の初期分化に関わる一次リンパ組織として機能することには疑念が生じている(Sinkora et al., 2011)。さらに、その後、離乳後のブタの回腸パイエル板が、T細胞非依存性IgAの産生に関与していることが示され(Butler et al., 2016)、ブタの回腸パイエル板は、T細胞に依存しないIgA産生の初期免疫反応の部位であると考えられた。
　しかしながら、ブタの回腸パイエル板について、胎生期から出生直後における機能を経時的に調べた研究は少なく、また、幼若期のブタの回腸パイエル板に関する組織学的研究は特に少ない。

1.4. 本研究の目的
　抗生物質に依存しない家畜健全育成を可能にする飼養管理の構築、特に免疫機能を強化する分子・細胞標的の探索を目指した基盤研究は次世代の畜産技術開発に資するものである。そこで本研究では、免疫の場であるリンパ組織、特に、仔ブタにおける最大のリンパ組織である回腸パイエル板の発達に関して、基盤的知見を収集することを目的として、胎生期から出生後にかけての組織学的解析を経時的に行った。詳細には、第二章では、回腸パイエル板の形成時期および形成機序を明らかにすることを目的とし、Ｂ細胞およびＴ細胞の局在解析および、それらを遊走するケモカインの発現解析を行った。第三章では、回腸パイエル板内の主たる細胞であるＢ細胞の分化成熟機序を明らかにするために、Ｂ細胞受容体であるIgMの発現および、回腸パイエル板における細胞増殖および細胞の局在を調べた。さらに、第四章では、自然免疫から獲得免疫への橋渡しをする抗原提示細胞の局在を明らかにすることを目的として研究を行なった。

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