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Serological Cytokine Signature in Paediatric Patients with Inflammatory Bowel Disease Impacts Diagnosis

龍城, 真衣子 タツキ, マイコ Tatsuki, Maiko 群馬大学

2020.10.31

概要

博士課程用(甲)

(様式4)
学 位 論 文 の 内 容 の 要 旨
龍城 真衣子



Serological Cytokine Signature in Paediatric Patients with Inflammatory Bowel
Disease Impacts Diagnosis
小児の炎症性腸疾患の鑑別診断に有用な血清サイトカインの特徴

【背景】炎症性腸疾患(IBD)は、原因不明の消化管炎症により再燃と寛解を繰り返す難治性の疾患であり、ク
ローン病(CD)と潰瘍性大腸炎(UC)からなる。早期診断と病態の把握は、小児炎症性腸疾患(PIBD)の予後を
改善するが、小児期は、成人で典型的とされる内視鏡・病理所見を呈さないことが多く、鑑別困難な例が少なく
ない。本研究では、新規発症のPIBDにおける血清サイトカインプロファイルを解析し、診断および病態評価に役
立つバイオマーカーの探索を行った。
【方法】群馬大学医学部附属病院と埼玉県立こども医療センターの2施設において、2008~2015年に診断された
新規発症のPIBD34例のうち、Porto Criteriaに基づいて診断確定された15例(CD8例、UC7例)を対象とし、後方
視的に検討した。未分類の炎症性腸疾患(IBDU)、自己免疫疾患、治療の既往例(5-アミノサリチル酸製剤、
ステロイド製剤、免疫調節薬、生物学的製剤、抗生剤、血球成分除去療法、手術療法)は、対象から除外した。
対照は、非腸炎コントロールとして、慢性機能性便秘症児26例とした。多重化抗体型アッセイシステム(BioPlex Protein Assay System; Bio-Rad, USA)を用いて、採取直後に-80℃で凍結した保存血清におけるサイトカ
イン・ケモカイン・成長因子27項目を測定した。各血清サンプルは2回以上測定し、平均値を用いて解析した。
CDとUCの判別能は、受信者動作特性(ROC)曲線分析で評価した。また、血清サイトカインと内視鏡的重症度の
相関について、Spearman’s correlationを用い、疾患活動度に影響を与える因子について、線形重回帰分析を
用いて検討した。
【結果】男女比はCD7:1、UC2:5、採血時年齢の中央値は、CD14.0歳 (12.5-15.2歳)、UC13.0歳 (10.5-13.6
歳)であり、男女比および年齢において有意差は認めなかった。疾患活動度は、活動性指標(小児クローン病活
動指数:PCDAI、小児潰瘍性大腸炎活動指数:PUCAI)で評価し、CDは、重症/中等症 5例、軽症 3例であり、UC
は、重症 3例、中等症 2例、軽症 2例であった。C反応性蛋白(CRP)および赤血球沈降速度(ESR)は,CD群が
UC群と比べ有意に高かった(p<0.05,Mann-Whitney U test)。IBD群、対照群の2群間の比較ではIL-1β,IL4,IL-6,IL-13,TNF-α,IL-1ra,IL-5,IL-7,IL-12, IL-8,eotaxin,IP-10,MIP-1β,G-CSF,FGF-basicに有意差を認
めた(P<0.05,Mann-Whitney U test)。CDでは、IL-6,IL-13,IL-7,VEGFがUCと比べ有意に上昇した(P<0.05,
Mann-Whitney U test,Bonferroni correction)。さらに、CDとUCの識別因子を検討したROC解析は、IL-6 (ROC
曲線下面積 [AUC]: 0.88, 95% CI: 0.70-1.0), IL-13 ([AUC]: 0.89, 95% CI: 0.69-1.0), IL-7 ([AUC]: 0.95,

博士課程用(甲)
95% CI: 0.83-1.0),VEGF ([AUC]: 0.88, 95% CI: 0.64-1.0)であった。これらのマーカーの組み合わせによる判
別能はAUC: 0.73-0.90であり、IL-7単サイトカインの判別能が最も高い結果となった。内視鏡的重症度との相関
は、CDにおいて相関を示すサイトカインはなく、UCにおいて、IL-13,IL-7,MCP-1,VEGFに有意な相関を認めた
(Spearman’s correlation)。疾患活動度に影響を与える因子は、CDはGM-CSF、UCはIL-ra,IL-6,MIP-1βであっ
た (multiple linear regression)。
【考察】本研究は、治療介入前のCDとUCが血清サイトカインにより識別されることを明らかにし、両群が生物学
的に異なる炎症で特徴づけられる可能性を示した。一方、成人のIBDにおける血清サイトカインプロファイルに
関する研究では、対照群と比較し、IFN-γ,IL-6,IL-7がCDでより高く、GRO,TNF-αがUCよりも高いが、CDとUCで
差異はなかったと結論付けている。小児期は、成人で典型的とされる内視鏡・病理所見を呈さないことが多く、
年齢により異なる病態がサイトカインプロファイルの差につながっていると推察する。CDとUCの判別能が最も高
かったIL-7は、T細胞の発生や分化に必要な造血サイトカインであり、腸管上皮細胞から分泌される。IL-7の過
剰発現は、マウスの慢性腸炎を誘発することが明らかになっている。また、IL-7受容体はIBDの治療標的として
研究されており、新規治療法の開発、IBDの病態解明に寄与する可能性があり、今後の展開が期待される。本研
究の限界は対象患者数が少ないことであり、さらなる症例数の蓄積により、より詳細な病態を反映したサブタイ
プが明らかになる可能性がある。また、CDとUCでESRおよびCRP値に差があり、炎症性マーカーの違いが血清サイ
トカインレベルにどのように影響するか、今後検討を行う必要がある。
【結論】新規発症の小児CD、UCおよび対照群において、血清サイトカインの発現が異なることが示された。IL-7
は、より高い精度で小児におけるCDとUCを識別する非侵襲的マーカーとなる可能性が示唆された。

参考文献

1. Braegger, C. P. et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease: is there a shift towards onset at a younger age?. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 53, 141–144 (2011).

2. Gismera, C. S. & Aladren, B. S. Inflammatory bowel diseases: A disease (s) of modern times? Is incidence still increasing?. World

J. Gastroenterol. 14, 5491–5498 (2008).

3. Kugathasan, S. et al. Wisconsin pediatric inflammatory bowel disease alliance. Epidemiologic and clinical characteristics of children with newly diagnosed inflammatory bowel disease in Wisconsin: a statewide population-based study. J. Pediatr. 143, 525–531

(2003).

4. Lakatos, P. L. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases: up or down?. World J. Gastroenterol. 12, 6102–6108

(2006).

5. Ishige, T. et al. Temporal trend of pediatric inflammatory bowel disease: Analysis of national registry data 2004 to 2013 in Japan.

J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 65, 80–82 (2017).

6. Henderson, P. et al. Rising incidence of pediatric inflammatory bowel disease in Scotland. Inflamm. Bowel Dis. 18, 999–1005 (2012).

7. Ashton, J. J. et al. Rising incidence of paediatric inflammatory bowel disease (PIBD) in Wessex, Southern England. Arch. Dis. Child.

99, 659–664 (2014).

8. Malmborg, P. et al. Presentation and progression of childhood-onset inflammatory bowel disease in Northern Stockholm County.

Inflamm. Bowel Dis. 21, 1098–1108 (2015).

9. Van Limbergen, J. et al. Definition of phenotypic characteristics of childhood-onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology

135, 1114–1122 (2008).

10. Gower-Rousseau, C. et al. The natural history of pediatric ulcerative colitis: A population-based cohort study. Am J. Gastroenterol.

104, 2080–2088 (2009).

11. Vernier-Massouille, G. et al. Natural history of pediatric Crohn’s disease: A population-based cohort study. Gastroenterology 135,

1106–1113 (2008).

12. Pigneur, B. et al. Natural history of Crohn’s disease: Comparison between childhood- and adult-onset disease. Inflamm. Bowel Dis

16, 953–961 (2010).

13. Sankey, E. A. et al. Early mucosal changes in Crohn’s disease. Gut 34, 375–381 (1993).

14. Moum, B., Ekbom, A., Vatn, M. H. & Elgjo, K. Change in the extent of colonoscopic and histological involvement in ulcerative

colitis over time. Am. J. Gastroenterol. 94, 1564–1569 (1999).

15. Levine, A. et al. Pediatric modification of the Montreal classification for inflammatory bowel disease: The Paris classification.

Inflamm. Bowel Dis. 17, 1314–1321 (2011).

16. Bhattacharya, P. et al. Dual role of GM-CSF as a pro-inflammatory and a regulatory cytokine: Implications for immune therapy.

J. Interferon Cytokine Res. 35, 585–599 (2015).

17. Dabritz, J. et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor auto-antibodies and disease relapse in inflammatory bowel

disease. Am. J. Gastroenterol. 108, 1901–1910 (2013).

18. Wine, E. et al. Interleukin-6 is associated with steroid resistance and reflects disease activity in severe pediatric ulcerative colitis.

J. Crohns Colitis. 7, 916–922 (2013).

19. Hyams, J. et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn’s disease in children.

Gastroenterology 132, 863–873 (2007).

20. Fujitake, Y. et al. Analysis of inflammatory signals in Japanese children with Crohn’s disease. Pediatr. Int. 55, 753–756 (2013).

21. Ohtani, K. et al. Increased mucosal expression of GATA-3 and STAT-4 in pediatric ulcerative colitis. Pediatr. Int. 52, 584–589

(2010).

22. Daperno, M. et al. Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease: The SES-CD.

Gastrointest. Endosc. 60, 505–512 (2004).

23. Travis, S. P. et al. Reliability and initial validation of the ulcerative colitis endoscopic index of severity. Gastroenterology 145,

987–995 (2013).

24. Korolkova, O. Y., Myers, J. N., Pellom, S. T., Wang, L. & M’Koma, A. E. Characterization of serum cytokine profile in predominantly

colonic inflammatory bowel disease to delineate ulcerative and Crohn’s colitides. Clin. Med. Insights Gastroenterol. 8, 29–44 (2015).

25. Kader, H. A. et al. Protein microarray analysis of disease activity in pediatric inflammatory bowel disease demonstrates elevated

serum PLGF, IL-7, TGF-beta1, and IL-12p40 levels in Crohn’s disease and ulcerative colitis patients in remission versus active

disease. Am. J. Gastroenterol. 100, 414–423 (2005).

26. Mackall, C. L., Fry, T. J. & Gress, R. E. Harnessing the biology of IL-7 for therapeutic application. Nat. Rev. Immunol. 11, 330–342

(2011).

27. Watanabe, M. et al. Interleukin 7 transgenic mice develop chronic colitis with decreased interleukin 7 protein accumulation in

the colonic mucosa. J. Exp. Med. 187, 389–402 (1998).

28. Yamazaki, M. et al. Mucosal T cells expressing high levels of IL-7 receptor are potential targets for treatment of chronic colitis. J.

Immunol. 171, 1556–1563 (2003).

29. Belarif, L. et al. IL-7 receptor influences anti-TNF responsiveness and T cell gut homing in inflammatory bowel disease. J. Clin.

Invest. 129, 1910–1925 (2019).

30. Andreu-Ballester, J. C. et al. Deficit of interleukin-7 in serum of patients with Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 19, E30-31

(2013).

31. Fagan, E. A. et al. Serum levels of C-reactive protein in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Eur. J. Clin. Invest. 12, 351–359 (1982).

32. Torres, J. et al. Serum Biomarkers identify patients who will develop inflammatory bowel diseases up to 5 y before diagnosis.

Gastroenterology. https​://doi.org/10.1053/j.gastr​o.2020.03.007 (2020)

33. Carman, N. et al. Clinical disease activity and endoscopic severity correlate poorly in children newly diagnosed with Crohn’s

disease. Gastrointest. Endosc. 89, 364–372 (2019).

34. Oliva, S. et al. Endoscopy in pediatric inflammatory bowel disease: A position paper on behalf of the porto IBD Group of the

European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 67, 414–430 (2018).

Scientific Reports |

Vol:.(1234567890)

(2020) 10:14638 |

https://doi.org/10.1038/s41598-020-71503-y

10

www.nature.com/scientificreports/

35. Caviglia, G.P. et al. On-treatment decrease of serum interleukin-6 as a predictor of clinical response to biologic therapy in patients

with inflammatory bowel diseases. J. Clin. Med. 9, 800, https​://doi.org/10.3390/jcm90​30800​ (2020).

36. Rothschild, B. et al. Prognostic significance of granulomas in children with Crohn’s disease. Scand. J. Gastroenterol. 52, 716–721

(2017).

37. Maisawa, S. et al. Characteristics of inflammatory bowel disease with an onset before eight years of age: A multicenter epidemiological survey in Japan. J. Gastroenterol. Hepatol. 28, 499–504 (2013).

38. Levine, A. et al. ESPGHAN revised Porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents. J.

Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 58, 795–806 (2014).

39. Eszter Müller, K., Laszlo Lakatos, P., Papp, M. & Veres, G. Incidence and Paris classification of pediatric inflammatory bowel

disease. Gastroenterol. Res. Pract. 2014, 904307 (2014).

40. Hyams, J. S. et al. Development and validation of a pediatric Crohn’s disease activity index. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 12,

439–447 (1991).

41. Turner, D. et al. Development, validation, and evaluation of a pediatric ulcerative colitis activity index: A prospective multicenter

study. Gastroenterology 133, 423–432 (2007).

Acknowledgements

The authors would like to thank all participating patients and their families for their cooperation. We would

also like to thank Ms. Kiyoe Ishii for providing technical assistance and Editage (https​://www.edita​ge.com) for

English language editing.

Author contributions

R.H., T.I., T.N., and M.T. contributed to the conception and design of this study. M.T. performed the statistical

analyses and drafted the manuscript. S.K. and T.H. provided specimens. H.A., T.T., and T.T. critically reviewed

the manuscript and supervised the whole study process. All authors read and approved the final manuscript.

Competing interests The authors declare no competing interests.

Additional information

Supplementary information is available for this paper at https​://doi.org/10.1038/s4159​8-020-71503​-y.

Correspondence and requests for materials should be addressed to T.T.

Reprints and permissions information is available at www.nature.com/reprints.

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© The Author(s) 2020

Scientific Reports |

(2020) 10:14638 |

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11

Vol.:(0123456789)

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