論文の公開元へ単体硫黄のレドックス特性を利用した含硫黄化合物合成法と可視光レドックス触媒系による新規脱保護法の開発
概要
博士論文
単体硫黄のレドックス特性を利用した含硫黄化合物合成法と
可視光レドックス触媒系による新規脱保護法の開発
2023 年度
村上
翔
目次
第一章 総論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2
第二章 単体硫黄の温和な活性化を利用した含硫黄化合物合成法の開発・・・・・・・・・・11
第一節 単体硫黄の求核的活性化を利用したチオアミド合成・・・・・・・・・・・・・・11
第一項 チオアミドについて・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11
第二項 戦略および反応条件最適化・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・14
第三項 基質適用範囲の探索・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19
第四項 生物活性物質の合成と化学選択性の確認・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・21
第五項 チオアミド合成における反応機構の考察・・・・・・・・・・・・・・・・・・23
第二節 単体硫黄の一電子還元による活性化を利用したチオエステル合成・・・・・・・・27
第一項 チオエステルについて・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・27
第二項 戦略および反応条件最適化・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・30
第三項 基質適用範囲の探索・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・32
第四項 チオエステル合成の詳細な反応機構解析・・・・・・・・・・・・・・・・・・33
第三節 総括・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・39
第三章 可視光レドックス触媒系を用いた新規脱保護法の開発・・・・・・・・・・・・・・・40
第一節 可視光レドックス触媒系を用いた脱保護反応・・・・・・・・・・・・・・・・・40
第二節 トリチル保護基の光触媒系による脱保護反応の開発 ・・・・・・・・・・・・・・42
第一項 トリチル保護基脱保護の戦略・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・42
第二項 トリチル保護チオールの脱保護・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・43
第三項 トリチル保護アルコールの脱保護・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・45
第四項 反応機構解析・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・47
第三節 結論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50
第四章 総括・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・51
実験項・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52
参考文献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・102
論文目録・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・107
謝辞・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・108
1
第一章 総論
第 16 族に属する硫黄 (S)は、生命にとって不可欠であるとともに、様々な機能性分子に含まれ
る重要元素である 1。含硫黄官能基を有する生物活性物質は多く、天然から単離された抗生物質で
あるペニシリンＧはスルフィド構造を、胃食道逆流症治療薬であるパントプラゾールはスルホキ
シド構造を有している。さらには、低分子抗精神病薬であるレキサルティはベンゾチオフェン構
造を、鎮痛薬中毒解消に用いるアミフェナゾールはチアゾール骨格を持つ。また、高い抗腫瘍活
性を示すチオミリストイルリシン化合物は、リシン側鎖がチオアシル化されている 2 (Figure 1)。
Figure 1. Sulfur Atoms in Bioactive Compounds2
含硫黄官能基は、医薬品を始めとした生物活性物質の部分構造として重要なだけでなく、生体
内でも大きな役割を果たしていることが知られている。例えば、天然に存在する必須アミノ酸で
あるシステインとメチオニンは、チオ―ルおよびスルフィドを有しており、多くのタンパク質の
重要な構成要素である 3。特に、システインのフリーチオールは、酸化的条件下で酸化されジスル
フィド結合を形成し (Figure 2)、還元的条件下でチオールが再生する可逆性を有しており、タンパ
ク質のコンフォメーション変化に大きな影響を及ぼす 4。
Figure 2. Sulfur Containing Amino Acids
2
一方で、システインが過剰酸化を受けると、スルフィン酸やスルホン酸を不可逆的に生成し、
タンパク質の機能が低下することが知られている。最近では、システインポリスルフィド（CysSnH）
が過剰酸化されて生じる、酸化化合物群（CysSnOH , CysSnO2H, CysSnO3H）が可逆的に還元されシ
ステインが再生する仕組みが発見された。この仕組みによってタンパク質の過度な酸化による損
傷が抑制されている (Figure 3)5。このように生物学的観点からも生体内でのポリスルフィド化合
物のレドックス特性が注目を集めている。
Figure 3. Roles of Polysulfides in Our Body
3
生物活性物質の重要な構成要素である含硫黄官能基を合成化学的に導入する際は、チオールや
チオカルボン酸を始めとした、Figure 4 に示す比較的入手容易な硫黄源を利用するが、通常悪臭や
取り扱いづらさが課題となる。そのような背景のもと、筆者は無臭かつ安価で取り扱い容易な単
体硫黄 6 に着目した。
Figure 4. Various Sulfur Sources for Organic Synthesis
単体硫黄
6
は火山地域を中心に世界的に産出され、自然硫黄として天然に安定に存在し、火山
大国である日本でも産出される身近な存在である (Figure 5 left)。そして今日では、石油精製プロ
セスから回収された単体硫黄はその需要を大きく上回っていることから、大量に得られる単体硫
黄を硫黄資源として有効に活用出来る手法の開発が求められている (Figure 5 right)7。
Figure 5. Elemental Sulfur7
4
単体硫黄は通常室温では八員環状分子として存在し、斜方硫黄または、結晶系が少し不安定な
針状の単斜硫黄として存在する (Figure 6)8。興味深いことに、この環状八員環分子は加熱するこ
とで容易にポリマー化が進行し、急冷することでゴム状硫黄が得られる。単原子でカテネーショ
ン (同族元素の原子が長鎖状に結合すること)を起こしポリスルフィドを形成する性質は、含硫黄
化合物の物性に大きく関わっている。
Figure 6. Structures of Sulfur1
今までに有機合成化学の分野において、安価で安定な単体硫黄を硫黄源として利用した含硫黄
化合物合成法が数多く報告されてきたが 9, 10、安定な単体硫黄を有機合成へ活用するためには、通
常強酸や強塩基、高温などの過酷な条件や遷移金属触媒を用いて高反応性硫黄化学種を発生させ
る必要がある (Figure 7)10。そのため、これらの手法は、医薬品候補化合物の実用的合成に適用で
きない点が課題である。
Figure 7. Reactive Polysulfide Species
5
今までに報告されている単体硫黄を用いた有機合成反応の具体例を示す。アンモニアやナトリ
ウム tert-ブトキシドなどの強塩基を用いて単体硫黄を活性化することで、トリスルフィドラジカ
ルアニオン種を系中で発生させることが可能である。生じたトリスルフィドラジカルアニオン種
をオレフィンやアルキンと反応させることで、環状トリスルフィドやチオフェンを合成する例が
報告されている (Scheme 1. A, B)10a, b。山口、有澤らは、ロジウム触媒による単体硫黄の活性化を
利用したスルフィド合成を報告している (Scheme 1. C) 10c。また、高温条件下で単体硫黄は S-S 結
合のホモリティックな開裂を起こしポリスルフィドジラジカル種を発生する。Olah らは強酸溶媒
中加熱条件下、単体硫黄とシクロアルカンからジアルキルスルフィドを合成出来ることを報告し
ており (Scheme 1. D)10d、村井らは加熱条件下当量の DMAP を用いることで単体硫黄を活性化し、
ローソン試薬を用いることなくアミドからチオアミドへ変換出来ることを報告している (Scheme
1. E)10e。
Scheme 1. The Activation of Elemental Sulfur under Harsh Conditions
6
このような背景のもと筆者は、多官能性複雑分子の実用的合成に適用出来る硫黄原子導入反応
の開発を目指し、温和な条件での単体硫黄由来の活性硫黄化学種の発生を起点とした複雑分子へ
の硫黄原子導入反応の開発を計画した。
既存法では、硬い求核剤と加熱条件が必要であったが、カルコゲン-カルコゲン相互作用に着目
したチオールによる求核攻撃によって温和な条件でポリスルフィドアニオン種発生が可能と考え、
含硫黄化合物合成へ適用可能と想定した (Figure 8)。
Figure 8. Our Strategy for Activation of Elemental Sulfur by Nucleophilic Attack
また、求核的活性化とは異なる温和な単体硫黄の活性法を模索し、単体硫黄が一電子還元され
やすいことから可視光レドックス触媒系に着目した。その可視光レドックス触媒系は、同一反応
系中で基質の一電子酸化と一電子還元を同時に行うことを可能とする反応系である (Figure 9) 11。
上手く反応を設計することで犠牲酸化剤などを添加することなく基質のみで触媒系を設計するこ
とが出来る点で有用な反応系である。
Figure 9. Photocatalysis
7
この可視光レドックス触媒系を用いることで、2 つ目の単体硫黄の活性化法として単体硫黄の
一電子還元を起点とした、高反応性ポリスルフィドラジカルアニオン種の生成が可能であると想
定した (Figure 10)。
Figure 10. Our Strategy for Activation of Elemental Sulfur by Photocatalysis
そして、可視光レドックス触媒系の研究をしている際に、単体硫黄のレドックス特性のみなら
ず、含硫黄化合物のレドックス特性に対しても興味を持ち、チオエーテル構造を有するチオール
保護基の可視光レドックス触媒系による中性条件下での脱保護反応へテーマを展開した (Figure
11)。
Figure 11. Deprotection of Protecting Groups using Photocatalysis
8
上記の着想に基づき検討を重ねた結果、以下に示す反応の開発に成功した (Figure 12)。その
内容について次章以降でその詳細を述べる。
Figure 12. The Methods of Generating Reactive Sulfur Species for Chemical Reactions
(1) 単体硫黄の求核的活性化を利用した化学選択的チオアミド合成 (第二章
第一節)
筆者は、単体硫黄にソフトな求核剤であるチオールを作用させることで温和に活性化し、系
中 で 生 じ た イ ミ ノ 酸 と 反 応 さ せ る こ と で チ オ ア ミ ド が 高 収 率 で 得 ら れ る こ と を 見 出 した
(Scheme 2)。本チオアミド合成法は非常に高い官能基共存性を有するため、医薬品をはじめと
した複雑骨格を有する基質への適用が可能である。
Scheme 2. Mild and Chemoselective Thioacylation of Amines
Enabled by the Nucleophilic Activation of S8
9
(2) 単体硫黄の一電子還元による活性化を利用したチオエステル合成 (第二章
第二節)
筆者は、単体硫黄が容易に一電子還元される性質を利用することで、単体硫黄の一電子還元
とα-ケト酸の一電子酸化を起点とした三成分連結型チオエステル合成法の開発に成功し た
(Scheme 3)。可視光レドックス触媒系を利用した本チオエステル合成において、硫黄化学種は
硫黄源、酸化剤そして HAT メディエーターとして複数の役割を有しており、非常にユニーク
な反応系である。
Scheme 3. Photocatalytic Activation of S8 Enables
a Chemoselective Three-Component Thioesterification.
(3) トリチル保護基の光触媒系による脱保護反応の開発 (第三章
第二節)
筆者は、硫黄化合物の性質に注目する中で、通常酸性条件で脱保護が必要なトリチル保護さ
れたチオールに対して、フォトレドックス触媒系による一電子酸化を用いることで中性条件と
いう温和な条件での脱保護が可能となると予想した。そして、トリフェニルメチルカチオンが
安定である性質を利用することで可視光レドックス触媒により中性条件下でチオールおよび
アルコールのトリチル保護体の酸化的脱保護反応を達成した (Scheme 4)。
Scheme 4. Photocatalytic Deprotection of Trityl Protected Groups
10
第二章 単体硫黄の温和な活性化を利用した含硫黄化合物合成法の開発
第一節 単体硫黄の求核的活性化を利用したチオアミド合成
第一項 チオアミドについて
チオアミドはアミドと等電子構造を有する硫黄官能基
12
である。化合物のアミド部位をチオア
ミドに置換することで、アミドの酸素原子を硫黄原子へ置換したことに起因する NH プロトンの
酸性度の劇的な向上、水素結合アクセプターとしての能力の低下、C-N 結合回転障壁の上昇によ
り、置換部位のみならず分子全体の水素結合能や構造の剛直さに多大な影響を与える (Figure 13)13。
Figure 13. Differences Between Amides and Thioamides
これらの性質の差異により、生物活性分子のアミド部位をチオアミドに変換することで活性や
安定性が大きく変化する例が報告されている 14。例えば、Figure 14 に示す小分子化合物は、アミ
ドの酸素原子を硫黄原子に変換するのみで、代謝安定性を損なうことなく抗腫瘍活性が数千倍に
も劇的に向上する
14a。このような背景のもと、チオアミドをアミドのバイオイソスター
的等価体)として利用する医薬化学的研究が盛んに行われている。
Figure 14. Thioacyl Lysine Compounds can Strongly Inhibit the Activity of SIRT2.
11
(生物学
このような医薬化学分野での大きな需要から、生物活性分子を始めとした有機化合物へのチオ
アミド構造導入法の開発が精力的に研究されてきた。現在チオアミド導入の際に最も信頼性が高
く頻用される方法は、ローソン試薬や五硫化二リンなどを利用した酸素-硫黄原子交換反応
(Scheme 5. A)である
15。本方法はアミドを対応するチオアミド構造に変換できる信頼性の高い方
法であるが、ペプチドなどの複数のアミド部位を有する化合物へ化学選択的にチオアミド構造を
導入することが困難であり、医薬品の特定のアミドのみをチオアミドに変換したチオアミド類縁
体合成に適用できない。他に単体硫黄、カルボニル化合物とアミンを原料とした Willgerodt-Kindler
反応
16
が古典的に知られており、現在に至るまで様々な変法が報告されているが 17、特殊な基質
を必要とする上に過酷な条件が必要であり、様々な官能基を有する医薬品候補化合物に適用する
上で官能基共存性の観点から課題が残る (Scheme 5. B)。
Scheme 5. Reliable Methods for Introduction of Thioamide Moieties
12
最近では、ペプチドへの応用を指向したチオアシル化反応 (Scheme 6)18 がいくつか報告されて
いる。Chatterjee らは、ベンゾトリアゾールを良い脱離基としたチオアシル化試薬を用いて、ペプ
チド N 末端に対する化学選択的チオアシル化を達成している (Scheme 6. A)18a。また、Zhao らは、
チオカルボン酸とイナミドを原料としたチオアシル化試薬を用いたチオアミド構造導入法を開発
している (Scheme 6. B)18b。これらの良い脱離基を用いたチオアシル化反応は、反応時間が短くエ
ピメリ化の懸念がない点で優れている。一方で、総論においても言及したが、ローソン試薬や硫
化水素ナトリウム (NaSH)などの悪臭があり取り扱いづらい試薬を利用して前もってチオアシル
化試薬を調整する必要がある点で課題が残る。また、反応後に脱離基が当量の副生成物として生
成する。そこで筆者は、単体硫黄という安定で取り扱い容易な硫黄源を用いて、前もって硫黄源
の導入を必要としない高化学選択的な脱炭酸型チオアミド導入反応の開発を目指し研究に着手し
た。
Scheme 6. Reliable Methods for Introduction of Thioamide Moieties
13
第二項 戦略および反応条件最適化
最近、筆者の所属研究室では、-ケト酸とアミンから系中でイミノ酸を形成させ、TBHP を作用
させることで、室温という極めて温和な条件で脱炭酸型アミド化反応が進行することを報告して
いる (Scheme 7. A)19。本反応は-ケト酸を用いることで、普遍的に存在するカルボン酸やアルコ
ールを始めとした様々な官能基存在下においてもアミド縮合反応が進行する点で非常に魅力的な
反応である。ところで、1988 年に Grigg らは、同様の基質である芳香族ケト酸と第二級アミンを
基質として、系中でイミノ酸を形成させ、高温条件下脱炭酸を経て生じるアニオン種に対して単
体硫黄を作用させることで、チオアミドが得られることを報告している 20 (Scheme 7. B)。しかし、
本反応は、高温という過酷な条件が反応進行に必須であり、化学選択性や基質適用範囲の観点か
ら課題を残す。
Scheme 7. Using α-Ketoacid and Amine for Organic Synthesis
14
1994 年に佐藤先生らによって 1,2-ジチオフェノールに対してアンモニア存在下チオラートを単
体硫黄と反応させることで、5 日間と長時間を要するものの室温下で 7 員環状ポリスルフィド化
合物が生成することが報告されていた (Scheme 8. A)21。最近、筆者らの論文発表後にいくつかの
グループによって、単体硫黄にチオールを作用させることで硫化水素が発生させることが出来る
こと(Scheme 8. B)22 や、単体硫黄にチオラートを作用させることで硫黄含有ポリマーが合成可能で
あること (Scheme 8. C) 23 が報告されている。
Scheme 8. Reported Reactions using Thiolate and Elemental Sulfur
15
このような背景のもと、筆者は、アミド合成の際に使用した TBHP の代わりにヒドロポリスル
フィド (RSnSH)24 をイミノ酸へ作用させることで、チオアミドが温和な条件で化学選択的に得ら
れると考えた。すなわち、基質の α-ケト酸とアミンが系中でイミノ酸を形成し、求電子的なイミ
ノ酸に対してヒドロポリスルフィドが求核攻撃することで、続く脱炭酸を経て目的のチオアミド
が得られると想定した (Scheme 9)。そして、Scheme 8. A の佐藤先生らの報告を参考に、単体硫黄
に対して軟らかい求核剤を適切に作用させれば
25、温和な条件でヒドロポリスルフィドの発生が
可能であると考えた。
Scheme 9. Our Strategy for Chemoselective Thioacylation
16
以上の作業仮説に基づき、-ケト酸 1、アミン 2、単体硫黄を用いた反応条件の検討を行った
(Table 1)。-ケト酸 1 およびアミン 2 を、単体硫黄存在下 THF 中室温で反応させると、目的のチ
オアミド 3 の生成は低収率に留まった (Entry 1)。今までに単体硫黄を求核剤で活性化する例とし
て、加熱条件下アミン求核剤およびリン求核剤を用いる手法が報告されていた
26。そこで、種々
の求核剤を検討することとした。最初に窒素およびリン求核剤として、ピリジン、DMAP、トリシ
クロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィンオキシドなどを添加して検討したが収率は向上
しなかった (Entries 2-5)。この結果は既存の窒素およびリン求核剤を用いた活性化法において、高
温という条件が活性化進行に必要であるからと考えられる。そこでカルコゲン-カルコゲン相互作
用
25
に着目し、軟らかい求核剤として硫黄求核剤を利用することとした。種々のチオールを検討
したところ、システイン、チオフェノール、ドデカンチオールなどを用いた際は良好に反応が進
行した (Entries 6-8)。以上の結果から、試薬の価格および悪臭を考慮して、以後ドデカンチオール
を使用して検討を進めることとした。なお、ドデカンチオールは触媒量でも十分な加速効果が見
られ、1 当量用いた際と同様に高収率でチオアミドが得られている (Entry 9)。一方で、チオール
を 10 当量用いた際には収率が顕著に低下したことから、単体硫黄の過度な分解が進行しているも
のと推察される(Entry 10)。次に溶媒の検討を行ったところ、DMF のような極性溶媒を用いた際は
反応が良好に進行し (Entry 11)、トルエンおよびジクロロメタンを用いた際は低収率に留まった
(Entries 12, 13)。最後に単体硫黄との比較の目的で種々のポリスルフィド 4-7 を用いて反応を検討
したところ、ジフェニルテトラスルフィド 7 のみ収率良く反応が進行した。この結果から、単体
硫黄とドデカンチオールから生じると考えられるジアルキルポリスルフィド種は、チオールによ
る求核攻撃に不活性である可能性が示唆された。また、硫黄源であるポリスルフィドがチオール
による求核攻撃によって開環するためには、化合物 7 のようなフェニル基を有する脱離能の高い
ポリスルフィドチオラート種を発生させる設計が必要であることがわかった (Entries 14-17)。
17
Table 1. Optimization of Thioamide Synthesis
18
第三項 基質適用範囲の探索
次に得られた最適条件（Table 1, Entry 8）を用いて基質適用範囲の探索を行った (Table 2)。まず
-ケト酸の一般性について種々検討を行った。 ...
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