論文の公開元へ日本循環器学会新ガイドラインによるブルガダ症候群のリスク層別化の改善に関する検討：多施設バリデーション研究
概要
ブルガダ症候群（BrS）は、1992年に器質的心疾患がなく、右脚ブロック様波形と右胸部誘導のST上昇を有し、心室細動（VF）を生じる疾患群として報告された1。疫学的特徴として、アジアで比較的有病率が高く、coved型ST上昇の有所見率は我が国では0.1～0.3％と報告されている2。coved型あるいはsaddleback型心電図の有所見率は14.2人/10万人・年程度で、30歳代～40歳代に認めることが多く、その平均年齢は45歳であり、また心臓突然死（SCD）発症の平均年齢は57歳である2。BrSは男性に多いがその理由として、男性では右室心外膜で一過性外向きK電流（Ito）の密度が高く、第1相のノッチが深いために、SCN5Aなどの遺伝子変異や種々の外的要因によるイオン電流の影響を受けやすいことがあげられる。また、男性ホルモンであるテストステロンは外向きK電流（IKs、IKr、IKl）を増加させ、内向き電流（L型Caなど）を減少させるが、BrSでは血中テストステロン値が有意に高いことも報告されている3。本邦での突然死の家族歴を有する症例は、12～14%に留まる4。予後については、心停止既往歴のあるBrSにおいて年10%と高いVF再発率が指摘されている5-7。一方心停止蘇生歴やVF既往歴のないBrSにおいて、その心イベント率は失神既往例で年0.5~2%、無症候例で年0~0.5%と無症候例は比較的予後が良好であると推測されている4。
症状として、心停止既往、失神、動悸、胸部不快感、めまいなどがあげられいずれもVFに基づくものである1。これらの症状は日中より夜間に出現しやすく、安静時や就寝中、夕食や飲酒後など迷走神経緊張状態の際に多く認められる。また発熱時に認めることもある1。
心電図診断として、2005年のHRS（The Heart Rhythm Society）/EHRA（European Heart Rhythm Association）合同会議では、V1～V3誘導のJ点が2mm（0.2mV）以上を示すST上昇を3つのタイプに分類し、上に凸であるcoved型ST上昇と陰性T波を示す場合をタイプ1、下に凸のsaddleback型を呈しSTの終末部（トラフ）が1mm以上を示す場合をタイプ2、coved型あるいはsaddleback型を示し、STの終末部が1mm未満である場合をタイプ3とされた。タイプ分類では薬剤投与の有無によらず波形で判断され、第3肋間や第2肋間で記録した場合にも定義に適合すればタイプ1に分類される8。2013年のHRS/EHRA/APHRS（Asia Pacific Heart Rhythm Society）合同ステートメントでは、BrSの心電図診断は第2肋間上までの高位肋間記録を含め、V1～V2誘導の1誘導以上において、自然発生あるいはNaチャネル遮断薬による薬物負荷後にタイプ1心電図が認められる場合とされている9。現在の本邦の新ガイドライン（NG）では、このステートメントと同様タイプ1心電図（coved型）が得られればBrSと診断される10。薬物負荷は診断目的にIa群およびIc群のNaチャネル遮断薬が用いられ、負荷後にST変化が増強し、タイプ1心電図に移行した場合に陽性と判定される（薬物誘発性）。代表的薬物としてピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミドの持続静注が用いられる10。
SCDのリスク評価としてさまざまな報告があるが、失神、プログラム電気刺激（PES）でのVFの誘発性、突然死の家族歴について述べる。失神はBrSでリスクの高い徴候であり、心停止・VF既往例の約20％で、発作前の症状として1回以上の失神がみられ、前向き研究で，失神はVFとの関連が報告されている11。失神のなかでも頻脈性心室不整脈によると思われる不整脈原性失神は詳細な病歴聴取が重要である。不整脈原性失神は、前駆症状や反射性・状況性失神の誘因がいずれもなく、突然発症で夜間喘ぎ呼吸、痙攣、尿失禁を伴うものと定義される12。反射性失神や起立性低血圧に起因する失神は非不整脈原性失神と扱われる。反射性失神は、典型的な前駆症状や誘因が関与しており、一般的な前駆症状として悪心、嘔吐、蒼白、あくび等、誘因として精神的苦痛、長時間立位、または混雑した場所や暑い場所等が挙げられる12。尚、今回の研究では、我々臨床医が不整脈原性失神と非不整脈原性失神の鑑別が困難な場合に原因不明失神と分類した。次にPESでのVFの誘発性であるが、リスク層別化におけるその有用性については、有用であるとの報告13とそうではないとの報告がある11。このように結論が分かれる理由として、各研究における対象患者背景や誘発条件（期外刺激法）、誘発の陽性基準および心イベントの観察期間が同一ではないためである。突然死の家族歴については、45歳未満の突然死家族歴を有するBrS患者における致死的不整脈イベントのhazardratio3.3であるという本邦の報告があるが4、リスク層別化におけるその有用性については現在懐疑的である。
BrSの治療はSCD予防を目的に、薬物療法と非薬物療法が行われる。薬物療法は植込み型除細動器（ICD）に比較して不確実であり、高レベルのエビデンスも未だないが、ICDの頻回作動例には発作予防として使用されることがある。BrSにおけるVF発生機序としては、右室心外膜側心筋での一過性外向きK電流（Ito）の増加によるST上昇およびリエントリーが考えられている8。Ito亢進以外の増悪因子として、Na電流、Ca電流の減少、ATP感受性Kチャネルの活性化、IKs、IKrの抑制、副交感神経活動の亢進がある8。したがってItoを抑制する薬物が最も適しているわけであるが、純粋にItoをブロックする薬物は存在しないため，VF予防には上記の増悪因子を抑制する薬物が使用される。イソプロテレノール、キニジン、シロスタゾール、ベプリジル等である。非薬物療法はICD植込みがあり、BrSのSCD予防として唯一有効とされている治療方法である。これまで研究から心停止既往歴のあるBrSにおいて非常に高いVF再発率が指摘されており、心停止蘇生歴あるいはVFの既往を有する症例はICD植込みのクラスIの適応となっている14。
しかし、心停止蘇生歴やVF既往歴のないBrSにおいては心イベント率が比較的低いものの、そのリスク層別化についてはまだ十分に評価されていない15。今回2018年に日本循環学会（JCS）よりBrSの患者管理に関する新しいガイドライン（NG）が発表された10。以前のガイドライン（FG）ではSCD一次予防のための植込み型除細動器（ICD）植込みの適応は、①失神の既往、②プログラム電気刺激（PES）によるVFの誘発、③SCDの家族歴のうち2項目以上を満たした場合にクラスIIa、1項目のみを満たした場合にクラスIIbとしており、それらの3つの危険因子の重要性は同等であった14。NGではこれまでのリスク評価の報告を踏まえ、BrSのSCDリスク層別化のために、失神については不整脈原性失神のみを高リスクとし、PESは原因不明失神がある場合、あるいは自然発生タイプ1心電図で臨床歴、家族歴、その他の心電図異常所見、遺伝子変異などの考慮すべき事項がある場合に適応となった。また、その誘発条件についても、以前の3連期外刺激までから2連期外刺激までに変更となった。家族歴については独立した予測因子とはいえないことから、「考慮すべき事項」に留まった。
上記の通り、今回のNGではリスク層別化として、失神では不整脈原性失神に限定して重要視され、PESは2連期外刺激までのVFの誘発性に制限されたことから、ICD植込み適応については、より高リスク群に特異的となる可能性が示唆された。一方、その安全性については懸念が残った。
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