慢性うっ血は肝類洞内皮細胞の毛細血管化を介して肝線維化/肝がん進展を促進する (第137回成医会総会一般演題)

概要

【目的】
　Budd-Chiari 症候群や右心不全を基盤とする慢性うっ血肝は，進行性肝線維化/ 発癌の原因となるが，その進展機序は不明であり，治療法も確立していない．本研究では，国立国際医療研究センター肝炎免疫研究センターで樹立したうっ血肝モデルマウスを用いて，肝線維化/ 肝癌進展機序を明らかにし，治療標的を同定する事を目的とした．

【方法】
　部分下大静脈結紮（pIVCL）によりうっ血性肝線維化モデルを，ジエチルニトロサミン併用によりうっ血性肝癌モデルを作成し，術後6週または19週で線維化/ 腫瘍増生を評価した．pIVCL 前後での門脈圧/ 下大静脈圧を同時測定した．PCR-array 法を用いた肝組織での網羅的線維化/ 肝癌関連遺伝子解析を施行し，うっ血性肝線維化/ 肝癌特異的な因子を探索した．肝類洞内皮細胞（LSEC）の関与を検討するため，形態変化を電子顕微鏡で評価した．肝線維化と腫瘍増生に関与する脂質メディエーターであるShingosine-1-phosphate（S1P）に着目し，肝内S1P を質量分析で評価した．S1P 受容体サブタイプ（ S1PR1/2/3）特異的阻害剤及び抗生剤を用いて，S1P/ 腸内細菌のうっ血性肝線維化/ 肝癌への関与を評価した．


【結果】
　pIVCL 直後より門脈圧/ 下大静脈圧の上昇を認め，その後肝線維化/ 発癌が生じた．PCR-array 解析にて，うっ血肝特異的にendothelin-1（ET-1）とangiopoietin-2（ANGP-2）の発現亢進を認めた．capillarized LSEC（c-LSEC）を示唆する微細形態変化とマーカー（ET-1/CD31）発現上昇を認めた．うっ血肝では肝内S1P が増加し，S1P 合成酵素の発現上昇を主にc-LSEC で認めた．S1PR2阻害剤投与で肝線維化が，S1PR1阻害剤投与で肝癌促進が抑制された．抗生剤投与によりpIVCL に伴う門脈血中リポ多糖（LPS）上昇が抑制され，さらにc-LSEC 誘導，線維化，腫瘍増生が抑制された．うっ血肝患者でも血清ET-1/ANGP-2上昇と肝組織でのc-LSEC 誘導が認められた．

【結論】
　うっ血肝の病態において，門脈圧上昇/ 腸管透過性亢進に伴う門脈血中LPS 上昇がLSEC capillarizaiton 誘導に寄与し，capillarizedLSEC 由来のS1P がうっ血性肝線維化/ 肝癌を誘導する事を明らかにした．うっ血性肝線維化/ 肝癌における新たな治療戦略に繋がる可能性が示唆された．