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Distinctive distribution of brain volume reductions in MELAS and mitochondrial DNA A3243G mutation carriers: A voxel-based morphometric study

辻󠄀河, 高陽 名古屋大学

2022.07.05

概要

【緒言】
ミトコンドリアDNA(mtDNA)上のA3243G変異は母系遺伝し、その保因者の体細胞は変異型mtDNAと正常型mtDNAが混在したヘテロプラスミーとなり、多臓器にわたり様々な重症度の臓器障害を引きおこす。ミトコンドリア脳筋症の亜型である、mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes(MELAS)では、発症者の約80%がA3243G変異を保因し、脳卒中様発作により局所的な病変が繰り返し突発的に生じ、それに応じた神経脱落症状や高次機能障害によって生活の質が徐々に低下していく。一方、脳卒中様発作の病歴がないA3243G変異保因者においても、一般臓器障害とともに脳萎縮を認めることが知られていた。そこで、今回我々は、A3243G変異保因者の脳magnetic resonance imaging(MRI)に対してvoxel-based morphometry(VBM)を用いて形態学的な解析を行い、MELASと脳卒中様発作の病歴がないA3243G変異保因者に共通した潜在的な脳萎縮領域を同定することを目的とした。

【方法】
脳MRIの3次元T1強調画像を撮影したA3243G変異保因者を対象とし、臨床診療情報及び元画像データを後方視的に収集した。MELASの診断基準は、乳酸アシドーシスと少なくとも１回以上の脳卒中様発作の病歴があることとした。その基準を満たさないA3243G変異保因者をA3243Gcarrierと定義した。評価項目は高次脳機能検査のMMSE、frontal assessment battery(FAB)、clock-drawing test (CDT)の得点、Japanese Mitochondrial Disease Rating Scale (JMDRS)、血清乳酸値及びピルビン酸値、頭部CTによる頭蓋内石灰化、脳波検査による基礎波とした。VBMは、MATLABをプラットフォームとして作動する画像解析ソフトウェアStatistical Parametric Mapping (SPM8)とVBM8を用いて実施した。3次元T1強調画像を灰白質と白質に分割化し、Diffeomorphic Anatomical Registrationusing Exponentiated Lie Algebra (DARTEL)法により解剖学的標準化を行った。解析するボクセル値は全脳平均50として正規化し、前処理データは年齢、性別、頭蓋内容積を共変量として共分散分析を行った。ジャックナイフ法を用いて個々の解析対象と健常対照群の画像を比較した。A3243G変異の遺伝子検査は、末梢血からゲノムDNAを抽出し、制限酵素ApaIを用いたPCR-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)法、もしくは蛍光標識(TAMRA及びATTO)をつけた配列特異的なプライマーを用いたgene analysis by fluorescence correlation spectroscopy (gFCS)法のいずれかで実施した。A3243G変異を保因するMELASの無症候性母系親族については、遺伝子検査を実施しなかった。統計解析は、Rsoftware(2.15.1)を用いて行い、臨床項目の多群比較はSteel-Dwass法で行い、統計的有意な閾値はp＜0.05とした。また、VBMの統計的有意な閾値はp＜0.001(uncorrected for multiple comparisons)とした。

【結果】
4例のMELAS(平均34.3歳)、5例のA3243Gcarrier(平均46.2歳)、16例の健常対照例(平均47.0歳)を解析した。MELASは平均29.3歳時を初発とする平均4.0回の脳卒中様発作を起こした。5例のA3243Gcarrierのうち、4例が糖尿病、3例が難聴、1例が心筋症に罹患し、1例はMELASの無症候性母系親族であった。高次脳機能検査のうち、MMSE(30点満点)においては、MELAS(平均20.5点)がA3243Gcarrier(平均29.4点)や健常対照例(平均29.4点)に比して得点数が低かった。FABに3群間に得点数の有意な差はみられなかったが、CDT(10点満点）においては、健常対照例(平均10.0点)に対して、MELAS(平均6.8点)とA3243Gcarrier(平均8.8点)の両群の得点数が低かった。JMDRSは、MELASが平均24.8点、A3243Gcarriersは平均7.4点であり、MELASのミトコンドリア病重症度が高い傾向にあった。血清乳酸値は、全例(100%)のMELASで上昇し、A3243Gcarrierは全例が正常だった。血清ピルビン酸値は、3例(75%)のMELASと1例(20%)のA3243Gcarrierで上昇していた。頭部CTによる頭蓋内石灰化は、3例(75%)のMELASと4例(80%)のA3243Gcarrierで認め、脳波の徐波化は、3例(75%)のMELASと3例(60%)のA3243Gcarrierで認めた。

VBM解析の結果、灰白質(図1)では、全例のMELASが、左上頭頂小葉、右楔前部、右中側頭回、両側小脳後葉に萎縮を示し、それらの領域は脳卒中様発作の病変領域とは異なった。また、A3243Gcarrierのうち、3例が左上頭頂小葉、1例が右楔前部、2例が右中側頭回、5例全例が両側小脳後葉に灰白質の萎縮を示した。白質(図2)について、全例のMELASが脳卒中様発作の病変に一致して両側もしくは片側の側頭葉の白質に萎縮を認め、この所見はA3243Gcarrierには認められなかった。

遺伝子検査結果から白血球のヘテロプラスミー率(mtDNA中のA3243G変異の割合)を検討し、PCR-RFLP法で実施した2症例において、サザンブロットのバンド濃淡からMELAS例がA3243Gcarrier例よりヘテロプラスミー率が高いことが示唆された(図3)。また、gFCS法で実施した4症例において、MELASの2例は各々84.2%及び85.8%、A3243Gcarrierの2例は各々59.5%及び84.9%であり、A3243Gcarrierの中にもMELASと同様に高い割合のヘテロプラスミー率を示す症例を認めた。

【考察】
MELASとA3243Gcarrierに共通した灰白質の萎縮領域を同定し、これらは脳卒中様発作に依存しないA3243G変異による潜在的な脳萎縮の可能性を示唆した。A3243Gcarrierの灰白質の萎縮の分布や程度は症例間で様々であるが、その一部は脳機能異常に関与している可能性を示唆した。また、MELASの白質の萎縮は脳卒中様発作の病変を反映していると考えられた。

【結語】
MELASとA3243Gcarrierに共通する灰白質の萎縮領域を同定した。

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参考文献

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