破骨細胞分化抑制活性を有するシンビオイミンの骨格合成法の検討 (本文)
概要
天然資源からは多様性に富む構造を持ち、さまざまな生物活性を示す化合物が得られ、創薬研究におけるシード化合物として非常に魅力的である。2019 年までに創出された世界の低分子医薬品のうち、約 65%が天然物、または天然物をシード化合物として誘導されている 1)。天然物のなかでもアルカロイドは、窒素原子が生体内の標的タンパクと相互作用しやすく、生物活性を示す場合が多いことから、古くから医薬品やシード化合物として利用されてきた。
シンビオイミン (1) は、2004 年に上村らによって、海洋プランクトンの渦鞭毛藻 Symbiodinium sp. から単離・構造決定されたアルカロイドであり、構造的特徴として、五か所の不斉中心、イミニウムイオンを含む三環性骨格、硫酸エステルを含む芳香環側鎖を持つ (Figure 1-1) 2)。上村らの研究により、シンビオイミン (1) は、マウスマクロファージ様細胞株 (RAW264) に対し 100 μg/mL の濃度でも毒性を示さない一方、 RANKL によって誘導される破骨細胞様多核細胞へ分化する段階を阻害する (EC50 = 44 μg/mL) ことが明らかになった。このため彼らは、閉経後の女性における骨粗鬆症の治療候補化合物として期待した 2)。また、10 μM のシンビオイミン (1) はシクロオキシゲナーゼ−1 (COX-1) への阻害が小さい(5%) 一方、COX-2 を優先的に阻害する(32%) ことが知られている 2c)。
このようにシンビオイミン (1) は医薬候補化合物として有望な生物活性を示すが、1を医薬品に応用するには、1 をリード化合物として、その構造をさまざまに改変し、薬理活性を増強、物理学的性質、体内動態、安全性などのパラメータを最適化する必要がある。この創薬研究に向け、シンビオイミン (1) そのもののみならず、1 の芳香環部分や三環性骨格の置換基を改変したさまざまな誘導体も創出可能な合成法が必要である。
これまで、上村らの提唱したシンビオイミン(1) の生合成仮説に基づき、複数の研究グループが 1 の合成研究に取り組んできた 3)。上村らは、生合成仮説として、Scheme 1-1 に示す path I と path II の 2 通りを提唱した。Path I では、生合成中間体 であるエノン (E)-2 の分子内 Diels-Alder 反応 (IMDA) で exo 体のケトン 3 が生じたのち、側鎖のアミノ基がカルボニル基と縮合して三環性骨格を構築し、シンビオイミン (1) が生じる 3a,b)。Path II では、エノン (E)-2 の異性体である (Z)-2 のアミノ基とカルボニル基が縮合し、ジヒドロピリニジウムカチオン 4 が生じる。このジヒドロピリニジウムカチオンは、2 と同じくジエノフィルとして作用し、IMDA で endo 体の三環性化合物 epi-1 が生成したのち、4 位の立体化学が非酵素的に異性化して熱力学的により安定な 1 が生じる 3b)。
上記生合成仮説に鑑み、IMDA を鍵段階とした生合成模倣的 (biomimetic) なルートでシンビオイミン (1) の合成に取り組んできた研究グループのうち、Thomson らは path IIを参考にして 2007 年に 1 の不斉全合成を達成した 3d)。その概略を Scheme 1-2 に示す。彼らは、アルデヒド 5 とメチルホスホナートとの Horner-Wadsworth-Emmons 反応により、芳香環を含むジエン 6 とし、このものから数段階で誘導したイミン 7 を酸性条件下でプロトン化、脱メタノールを経てジヒドロピリニジウムカチオンに変換した。反応系中で IMDA が進行し、三環性骨格が構築されて 8 が得られ、このものからシンビオイミン (1) を合成した。他の研究グループによる合成研究においても、IMDA による手法は三環性骨格の鍵段階かつ立体選択性両者の視点から非常に優れている。
しかしこのように、合成序盤に芳香環部分を導入してから三環性骨格を構築する合 成法は、シンビオイミン (1) の芳香環部分を改変した誘導体合成には適していない。な ぜなら、そのような 誘導体を合成する場合、その都度合成の序盤において、三環性骨 格を構成する鎖状化合物に芳香環部分を導入して合成し直さなければならない からで ある。
著者は、シンビオイミン (1) とその置換基を改変した誘導体を容易に合成できる手法 の確立を志向し、Scheme 1-3 に示す合成法を立案した。シンビオイミン (1) およびその 誘導体は、三環性骨格部位 A を合成したのち、A に芳香環・複素環を合成終盤で連結して得る計画を立てた。三環性化合物 A は、置換基が導入されたヒドロキノリン B を 合成した後に上側の側鎖 (R4, R5) を閉環して誘導する。しかし、B のような多置換ヒド ロキノリンの合成法はこれまで報告されて いないため、置換基をさまざまに導入しう るヒドロキノリン骨格の 合成法を新たに確立する必要がある。そこで著者は、ヒドロキ ノリン B の新規合成法として、B の左側の骨格炭素からなるハロアルケン C と、B のメチル基部 分をヒドロキシメチル基として有するアミノアルコール D の炭素−窒素 (C−N) 結合と炭素−炭素 (C−C) 結合を順次に形成する手法を考案した。
本合成計画において解決すべき最初の課題は、ハロアルケン C とアミノアルコール D を連結し、ヒドロキノリン骨格 B を合成する段階である。この手法が確立できれば、 シンビオイミン (1) の三環性骨格に加え、ヒドロキノリン骨格を持つ化合物 を合成す る一般的な手法になると考えられる。
以上のような背景・発想に基づき、著者は、創薬研究に向けたシンビオイミン (1) とその誘導体合成法の開拓を志向し、三環性骨格 を構成するヒドロキノリン骨格の新た な構築法の確立と、1 の三環性骨格構築に向けた展開を目的に、合成研究に取り組んだ。