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炎症性発がんにおけるDNAM-1の機能解析

新谷, 優歩 筑波大学 DOI:10.15068/0002005608

2022.11.24

概要

1-1. はじめに
　CD8+T細胞やNK細胞を始めとする免疫細胞は、⽣体内に発⽣したがん細胞を認識し、排除することで宿主におけるがんの発⽣を防いでいる(1)。⼀⽅で、免疫細胞の恒常的な活性化は慢性炎症を誘発し、これらの炎症は発がんの促進に寄与する(2,3)。このように、免疫系が発がんにおいて⼆⾯性を持つことが明らかになってきた。

　免疫受容体DNAM-1（DNAX accessory molecule-1, CD226）はT細胞やNK細胞の細胞傷害活性を⾼めることから「発がん抑制分⼦」であると理解されてきた(4,5)。また、DNAM-1は炎症性疾患や⾃⼰免疫疾患の病態増悪への関与することも報告されている(6‒8)。炎症性疾患や⾃⼰免疫疾患は組織において慢性炎症の環境を作り出し、発がんリスクを増加させる。これらのことから、DNAM-1は慢性炎症を介した発がん促進に関連している可能性が考えられるが、これまで炎症性発がんにおけるDNAM-1の役割は明らかにされていない。

　本研究ではDNAM-1が炎症性発がんの促進に寄与することを⽰した。DNAM-1はT細胞やNK細胞の抗腫瘍活性を⾼めることから、DNAM-1の機能を活性化できる薬剤（アゴニスト抗体など）は抗腫瘍免疫応答を⾼める可能性があり、治療応⽤が期待されている(9,10)。DNAM-1を標的とした新規治療法を考える上では、腫瘍免疫応答におけるDNAM-1の正の側⾯だけでなく、負の側⾯も理解する必要がある。故に、本研究は腫瘍免疫におけるDNAM-1の機能を理解する上での重要な知⾒になると考える。

1-2.　発がんを抑制する免疫応答
　がん細胞は正常細胞に遺伝⼦異常が⽣じた結果、不死性・異常な増殖能を獲得した細胞である。CD8+T細胞やNK細胞などの細胞傷害活性を持つ免疫細胞は遺伝⼦異常が⽣じた細胞を認識し、殺傷することで宿主におけるがんの発⽣を防いでいる(1)（図1）。CD8+T細胞は腫瘍細胞のMHCクラスIに提⽰された腫瘍抗原を認識することで活性化し、腫瘍細胞を殺傷する(1)。また、⼀部の腫瘍細胞はMHCクラスI発現を低下させることでCD8+T細胞を介した細胞傷害から逃避しているが、MHCクラスI発現が低下した腫瘍細胞はNK細胞により認識され殺傷される(1)。

1-3.　発がんを促進する免疫応答
　CD8+T細胞やNK細胞を中⼼とした免疫応答は発がんを抑制しているが、慢性的な炎症応答やそれに付随して⽣じる免疫抑制環境は発がんの促進に貢献する。特に、炎症性腸疾患や⾮アルコール性脂肪肝炎などの炎症性疾患は発がんとの関連性が疫学研究及び動物モデルにより⽰されている(2)。近年の研究により炎症による発がんメカニズムは解明されつつあり、慢性炎症において⽣じる炎症性メディエーターが正常細胞の遺伝⼦変異や不安定性を誘導し、さらに変異が⽣じた細胞の⽣存、増殖に貢献する。また、慢性炎症が⽣じる微⼩環境では多くの免疫抑制性細胞が集まり、免疫抑制性環境が形成される。これらの免疫抑制性環境は抗腫瘍免疫応答を抑制する。このように、免疫応答には宿主におけるがんの発⽣を防ぐ役割を持つ⼀⽅で、慢性炎症を介して発がんを促進に寄与する側⾯を持つ(11)（図1）。

1-4.炎症性発がんモデル
　慢性炎症と発がんの関連は疫学的な研究に加え、動物モデルを⽤いた研究により⽰されてきた。発がん物質DMBA（7,12-dimethylbenz(a)anthracene）と炎症誘発物質TPA（Phorbol 12-myristate 13-acetate）を⽤いた⽪膚腫瘍モデルは炎症と発がんの関連性を観察できる発がんモデルとして広く⽤いられている(12)。DMBA/TPA誘導性⽪膚腫瘍モデルでは、単体投与では発がん誘導できない少量のDMBAをマウス⽪膚に塗布し、その後繰り返しTPAをマウス⽪膚に塗布することで⽪膚腫瘍を誘導する(12)。また、炎症性腸疾患からの⼤腸がんへの進展はマウスに発がん物質AOM（Azoxymethane）を投与し、DSS（Dextran Sulfate Sodium）腸炎を誘導することにより発がんを模倣できる(13)。これらの炎症性発がんモデルを⽤いた研究からも、慢性炎症が発がんの進展に寄与していることが⽰されている。

1-5.DMBA/TPA誘導性発がんモデル
　本研究では炎症性発がんモデルとしてDMBA/TPA誘導性発がんモデルを⽤いた。DMBAは発がん性物質であり、マウス⽪膚に塗布することでケラチノサイトにK-ras変異を誘導する。TPAは炎症誘発性物質であり、マウス⽪膚に繰り返し塗布することで慢性炎症を誘発する。これらの炎症はケラチノサイトのさらなる形質転換や形質変異細胞の⽣存、増殖を促進し、腫瘍形成促進に繋がる(12)。

　DMBA/TPA誘導性発がんにおいて、慢性炎症が発がんを促進することを⽰す知⾒として、炎症性メディエーターやその受容体を⽋損したマウスを⽤いた研究が挙げられる。例えば、TNF-α(14)、IL-17(15,16)、IL-12(17)、IFN-γ(18,19)などの炎症性サイトカインやその受容体を⽋損したマウスではDMBA/TPA誘導性発がんに耐性を⽰すことが報告されており、これらのサイトカインは発がん促進に寄与していることが⽰されている。

　また、DMBA/TPA誘導性発がんにおける各免疫細胞サブセットの機能解析も⾏われている。各免疫細胞サブセットの⽋損マウスを⽤いた実験により、DMBA/TPA誘導性発がんではαβ-T細胞は発がん促進に、γδ-T細胞は発がん抑制に働くことが⽰されている(20,21)。また、αβ-T細胞の中でもCD4+T細胞は発がん促進に働く⼀⽅で、CD8+T細胞は発がんを抑制する働きを持つことが⽰されている(22)。加えて、⾻髄由来抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells、MDSCs）を含むミエロイド細胞の多くは炎症性サイトカインやケモカイン産⽣や免疫抑制環境を作ることで発がんの促進に働くと考えられている(16,23)。

1-6.活性化受容体DNAM-1
　DNAM-1（Cd226）は免疫グロブリンスーパーファミリーに属する接着分⼦である（図2）。DNAM-1はCD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞及び樹状細胞などに発現している(4,24,25)。DNAM-1のリガンドはCD112とCD155であり、これらは⾮⾎球系細胞、⾎球系細胞に広く発現し、特に腫瘍細胞での発現が⾼い(26,27)。DNAM-1はCD8+T細胞やNK細胞の細胞傷害活性を亢進させることから、腫瘍排除において重要な役割を担っており(5,26,27)、Cd226-/-マウスではWTマウスと⽐較して、MCA（3-methylcholanthrene、メチルコラントレン）誘導性発がんモデルや腫瘍移植モデルにおいて腫瘍形成が亢進する(5)。また、DNAM-1はTh1分化やCD4+T細胞の増殖やエフェクター機能の亢進や制御性T細胞（Treg）の抑性能を負に制御することが報告されており(28,29)、これらの細胞機能をコントロールすることで、種々の炎症性疾患や⾃⼰免疫疾患（多発性硬化症、SLE、⼀型糖尿病）の病態増悪に関与している(7,8,30,31)。

　これまでの研究において、DNAM-1はCD8+T細胞、NK細胞の細胞傷害活性亢進を介して発がんを抑制すること、CD4+Tconv細胞（CD4+ conventional T細胞）のエフェクター機能亢進やTregの抑制能を負に制御することにより⾃⼰免疫疾患の増悪に働くことが⽰されてきた。しかし、慢性炎症により発がんが進展する状況において、DNAM-1が発がん抑制に働くのか発がん促進に働くのかは精査されていない。本研究では炎症性発がんにおけるDNAM1-1の役割に着⽬し、研究を⾏なった。

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