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Peripheral combination treatment of leptin and an SGLT2 inhibitor improved glucose metabolism in insulin-dependent diabetes mellitus mice

栁沼, 裕史 名古屋大学

2023.05.30

概要

主論文の要旨

Peripheral combination treatment of leptin and an
SGLT2 inhibitor improved glucose metabolism in
insulin-dependent diabetes mellitus mice
レプチンとSGLT2阻害剤の併用療法はインスリン依存性糖尿病
モデルマウスの糖代謝を改善する

名古屋大学大学院医学系研究科
病態内科学講座

総合医学専攻

糖尿病・内分泌内科学分野

（指導：有馬 寛
栁沼 裕史

教授）

【緒言】
インスリン依存性糖尿病(IDDM)は主に 1 型糖尿病で認められる病態である。1921
年のインスリンの発見によって IDDM は死の病ではなくなったが、インスリンのみに
よる血糖制御では低血糖や肥満の誘発などの問題を解決することは困難であり、イン
スリンと併用あるいはインスリンとは異なる作用機序の治療選択肢の開発が求められ
ている。
脂肪細胞から分泌されるレプチンはエネルギーバランスを調節するホルモンであ
るが、近年、糖代謝調節も担うことが指摘されており、IDDM モデル動物にレプチン
を中枢投与するとインスリン受容体シグナルとは独立して糖代謝が改善することが報
告されている。ただし、末梢から投与した場合、血糖降下作用は限定的であり臨床応
用への課題とされている。
ナトリウム・グルコース共輸送体 2(SGLT2)阻害剤は、腎臓の近位尿細管におけるグ
ルコースの再吸収を阻害し、尿中グルコースの排泄を促進することで血糖値(BG)を低
下させる血糖降下薬として作用する。SGLT2 阻害薬であるイプラグリフロジンは、ス
トレプトゾトシン(STZ)で誘導した 1 型糖尿病ラットの耐糖能改善および高血糖抑制
作用を示すことから、本邦では 2018 年 12 月にインスリン治療中の 1 型糖尿病に対す
る効能効果の追加承認を取得した。
そこで本研究では、IDDM モデルマウスにおいてインスリンの代わりにレプチンと
SGLT2 阻害剤の併用療法を施行し糖代謝を改善するか否かを検討した。
【方法】
12-13 週齢の雄性野生型マウス(C57BL/6J)に、150 mg/kg の STZ を腹腔内注射して
IDDM モデルを作成した。IDDM マウスを、薬剤投与無し(A 群）、SGLT2 阻害剤単独
投与(B 群)、レプチン単独投与(C 群)およびレプチンと SGLT2 阻害剤の併用投与(D
群)の 4 群に分けた。対照群として健常マウス(E 群)を含めた合計 5 群について、BG、
ヒドロキシ酪酸(BH)、体重(BW)および摂餌量を評価し 10 日目に淘汰した。淘汰時に
褐色脂肪組織、肝臓および視床下部を摘出し、褐色脂肪組織では UCP-1 および PGC1
α、肝臓では G6PC および PEPCK、視床下部では POMC および AgRP の mRNA 発現
を評価し各群間で比較検討した。また、尿量および尿中ブドウ糖排泄量の測定も施行
し、別コホートで 10 日目にブドウ糖負荷試験を行い各群間で比較検討を行った。
レプチンは組み換えマウスレプチン 20μg/日を使用し浸透圧ポンプを用いて 10 日間
持続投与した。SGLT2 阻害剤はイプラグリフロジンを使用し、普通食に混合した餌で
3mg/kg/日投与した。
【結果】
D 群の BG 値は薬剤投与後 5 日目以降 A、B および C 群と比較して有意に低く、E
群との間に有意差を認めなかった。(Fig.1A)。また、BH の血漿レベルは 3 日目以降 C
または D 群と E 群との間で有意差を認めなかった(Fig.1B)。BW は A、B および D 群

-1-

が E 群と比較して有意に低く、C と E 群間で有意差を認めなかった(Fig.1C)。摂餌量
は 3 日目以降 A、B、C および D 群が E 群と比較して有意に多かったが、A、B、C お
よび D 群間では有意差を認めなかった(Fig.1D)。
ブドウ糖負荷試験(GTT)において、D 群の BG 値は、各時点で A 群と比較して有意
な低値を示した。D 群の 0、60 および 120 分の BG 値は B 群と比較して有意に低かっ
たが、15 および 30 分において有意差を認めなかった。D 群の BG 値は各時点で C 群
と比較して有意な低値を示した。D と E 群間では各時点において BG 値に有意差を認
めなかった(Fig.2A)。GTT の曲線下面積(AUC)について、D 群は A、B および C 群と
比較して有意に低かったが、D と E 群の間で有意差を認めなかった(Fig.2B)。ブドウ
糖負荷前(0 分)または 30 分後に測定した血清インスリン濃度は A、B、C および D 群
においていずれの時点でも測定感度以下であり、E 群と比較して有意な低値を示した
(Fig.2C)。尿中ブドウ糖排泄量は A、B および D 群間において有意差を認めず、これ
ら 3 群とも C および E 群と比較して有意な高値を示した(Fig.2D)。
A、B、C および D 群の尿量は、暗期および全日において E 群と比較して有意に多
かったが、A、B、C および D 群間では有意差を認めなかった(Fig. 3A)。明期において
B 群の尿量は D および E 群と比較して有意に多かったが、A、C、D および E 群間で
は有意差を認めなかった（Fig.3A)。褐色脂肪組織における UCP-1 の mRNA 発現は、
A および B 群では E 群と比較して有意に低かったが、C、D および E 群間では有意差
を認めなかった(Fig.3B)。PGC1α の mRNA 発現は、C 群において A、B、D および E
群より有意に高かったが、A、B、D および E 群間では有意差を認めなかった(Fig.3B)。
肝臓における G6PC および PEPCK の mRNA 発現は D 群において A 群と比較して有意
に減少し、D および E 群間で有意差を認めなかった(Fig.3C)。また、視床下部におけ
る POMC の mRNA 発現は A、B および D 群において E 群と比較して有意に減少した
が、C および E 群間では有意差を認めなかった(Fig.3D)。AgRP の mRNA 発現は A お
よび B 群において E 群と比較して有意に増加したが、C、D および E 群間では有意差
を認めなかった(Fig.3D)。
【考察】
本研究では既報と同様に SGLT2 阻害剤は IDDM マウスの血糖改善に有効であった
が、単独投与では血糖降下作用は限定的であった。レプチンも高血糖改善に有効であ
ったが、単独投与では SGLT2 阻害剤と同様に血糖降下作用は限定的であった。しかし、
レプチンと SGLT2 阻害剤の併用投与によりインスリン欠乏状態にも関わらず、ブドウ
糖負荷試験において健常マウスと同程度まで糖代謝の改善を認めた。これは、レプチ
ンと SGLT2 阻害剤がそれぞれ脳と腎臓に作用し、その相加的な効果により高血糖が改
善されたためと考えられた。
また本研究では SGLT2 阻害剤にレプチンを併用することで、SGLT2 阻害剤投与に
伴う BH 値の上昇が健常マウスと同程度に正常化することが明らかとなった。レプチ
ンは視床下部-下垂体-副腎(HPA)経路を介して全身の脂肪分解速度を低下させ、その

-2-

結果、肝臓における糖新生およびケトン体産生の速度が低下することにより BH を減
少させることが知られている。従ってレプチンと SGLT2 阻害剤の併用療法は血糖降下
作用のみならず糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを低減することから IDDM に有効
な治療法であることが示唆された。更に、肝臓における糖新生、褐色脂肪組織を介し
たエネルギー消費および視床下部において食欲亢進作用のある AgRP の mRNA 発現に
ついてもレプチンと SGLT2 阻害剤の併用療法により健常マウスと同程度まで正常化
することも確認されたことから併用投与の有用性が示唆された。
以上の結果から、レプチンと SGLT2 阻害剤の併用投与は IDDM に対する新規治療
法となり得る可能性が示唆された。
【結語】
レプチンと SGLT2 阻害剤の併用療法は、STZ 誘発 IDDM マウスの糖代謝を改善す
る。

-3-

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