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Biological and conditional factors should be included when defining criteria for resectability for patients with pancreatic cancer

Kato, Yoshiyasu 加藤, 吉康 名古屋大学

2020.04.02

概要

【緒言】
　遠隔転移を伴わない膵癌の治療方針決定の上でResectable(R)、borderline resectable(BR)、Unresectable-locally advanced(UR-LA)に分類する米国のNational Comprehensive Cancer Networkによる切除可能性分類(NCCN分類)は本邦でも広く用いられている。近年、International Association of Pancreatologyにより新たな切除可能性分類(IAP分類)が提唱された。NCCN分類は2006年に初出し、腫瘍と主要脈管の解剖学的な側面から分類するが、近年では非常に複雑化してきている。IAP分類はBRの基準として、NCCN分類をよりシンプルにした解剖学的側面(BR-Anatomical)に加え、腫瘍生物学的な側面(BR-Biological: PET-CT陽性もしくは生検で術前リンパ節転移有り、CA19-9≥500U/ml)と宿主因子(BR-Conditional: Performance status[PS]≥2)が挙げられているのが特徴である。本研究は、IAP分類をNCCN分類と比較しその妥当性を検討した。

【対象と方法】
　2001年11月から2017年4月の間に、当教室において切除を施行した術前治療未施行の膵癌369例を対象とした。術前のMDCT画像、PET画像、採血データ、全身状態から、NCCN分類、IAP分類に基づいたそれぞれの切除可能性分類毎のoverall survival(OS)を比較し、術前に利用し得る因子の中でOSに関連するリスクを多変量解析により検討した。NCCN分類はNCCN guidelines version 3. 2017を用いた。また、PETとMDCTによるリンパ節転移診断能の比較も行った。
　全ての統計解析はEZRソフトウェアで行い、2群間の比較にはMann-Whitney U検定またはFisherの正確検定を用い、生存解析はKaplan–Meier法を用いてlog–rank testにて検定した。多変量解析はCox proportional hazards modelを用いて行った。P値は0.05未満を統計学的有意差有りとした。

【結果】
　NCCN分類に基づくと、253例がRに、78例がBRに、38例がUR-LAに分類された。生存期間中央値(MST)はそれぞれ、32.7か月、14.7か月、11.6か月であり、RとBRの生存曲線の間には有意差を認めたが、BRとUR-LAの生存曲線の間には差を認めなかった(P=0.878)。一方、IAP分類では、157例がRに、192例がBRに、20例がUR-LAに分類された。MSTはそれぞれ、39.6か月、16.6か月、10.5か月であり、RのMSTはNCCN分類に比して延長し、R、BR、UR-LAの3群の生存曲線の間にはそれぞれ有意差を認め、BRはUR-LAに比して有意に良好な生存曲線となった(P=0.023)。IAP分類の詳細をみるとBR-Biologicalは、Rより有意に予後不良であったが(P<0.001)、BR-Biological以外のその他のBRより有意に予後良好であった(P<0.001)。BR-Biological以外のその他のBRの生存曲線はUR-LAと同等に予後不良であった(P=0.098)。
　OSに対する多変量解析では、術前画像上の門脈接触(hazard ratio[HR]: 1.75, P<0.001)や主要動脈接触(HR: 1.61, P=0.009)と並び、PS≥2(HR: 2.47, P=0.014)、術前画像上のリンパ節転移(HR: 1.55, P=0.003)が独立したリスク因子となった。一方、術前CA19-9≥500U/mlは独立したリスク因子とならなかった(HR: 1.23, P=0.19)。また、NCCN分類でUR-LAの範疇となる1st jejun alartery/veinへの腫瘍浸潤/接触も、有意なリスク因子とはならなかった(HR: 1.27, P=0.30)。CA19-9、動脈接触、門脈接触、腫瘍径にそれぞれ3段階以上にカットオフを設定して、OSに対する単変量解析を行った。動脈/門脈接触に関しては接触無しに比して180°以下接触の時点で、腫瘍径は20mm未満に比して20mmを越えた時点で、それぞれ有意にOSに対するリスクが高まるが、CA19-9は100U/ml未満に比して500U/ml以上では有意なリスクとはならず(Odds ratio[OR]: 1.14, P=0.57)、1000U/ml以上で有意なリスク因子となった(OR: 2.03, P<0.001)。
　リンパ節転移の診断能に関しては、PET-CT(n=53)とMDCT(n=316)のいずれも特異度は高いが感度が低い結果となり、感度・特異度・陽性/陰性反応的中率・正診率すべて両者の間に有意差はみられなかった(感度: P=0.844、特異度: P=0.734)。

【考察】
　IAP分類ではR/BR/UR-LA間に有意な生存成績の差が認められ、多変量解析においても術前リンパ節転移やPSは独立したリスク因子となった。また、1stjejunalartery/veinへの接触は、それのみであれば予後に影響を与えない可能性が考えられ、IAP分類は妥当と考えられた。NCCN分類でRと分類される中からより腫瘍生物学的に予後不良な一群をBRと分類することで、術前治療の導入による予後改善の可能性が示唆された。また、BR-AnatomicalはUR-LAと同様に予後不良であり、UR-LAと同様にconversionの観点からの長期の術前治療が必要であることも考えられた。
　ただし、CA19-9のカットオフ値に関しては検討を要すると考えられ、本研究の結果から、≥1000U/mlを提案する。IAP分類ではPET陽性もしくは生検陽性での術前リンパ節転移の診断を要するが、MDCTでの代用も十分に可能な結果であった。また、半周以下の門脈浸潤も有意なリスク因子であり、術前治療の対象と成り得ることが示唆された。
　本研究では現在の標準治療方針と異なり、多数のBRやUR-LA症例に対して手術先行での治療が施されている。これは2010年以前の本邦において切除可能性分類の概念が一般的では無かった事に起因している。現在では切除可能性分類により膵癌の治療方針が決定されており、そのためより正確な切除可能性分類が望まれる。本研究では各切除可能性分類に対する純粋な“切除”の力を評価するため術前治療症例は除外した。BRやURに対する手術先行治療のデータは、今後生まれることの無い貴重なものと言える。

【結語】
　切除可能性分類において、解剖学的な側面のみならず、腫瘍生物学的な側面及び宿主因子も重要でった。腫瘍マーカーや術前リンパ節転移の診断に関して検討を要する面はあるものの、IAP分類は概ね妥当と考えられた。

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参考文献

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