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胎児期低タンパク質栄養に起因した食塩感受性高血圧亢進機構の解明

三好, 萌 東京大学 DOI:10.15083/0002006383

2023.03.24

概要





















三好



本論文は、世界的に急増している非感染性疾患発症に、本人の遺伝素因や生
活習慣だけでなく、妊娠期の母親の影響の介入が関与しており、その分子機構
として後天的な遺伝子制御系の関与(特に DNA メチル化の変動)が重要である
と仮説をたて、研究を行ったものである。7つの章から構成されており、第一
章は序論、第二章から第六章にかけて胎児期低タンパク質栄養に起因した食塩
感受性高血圧亢進機構に関する研究結果、第七章は総合討論という流れで展開
されている。
第一章では、本研究の背景や目的、研究意義について言及している。非感染
性疾患の現状や危険因子、治療・予防戦略に言及した後、特に子成長後の高血
圧発症に胎児期環境の影響が密接に関与していることを、複数の疫学研究と動
物実験に触れることで示している。その分子機構としては、後天的な遺伝子修
飾(エピジェネティクス)の一つである DNA メチル化状態の変化が重要である
可能性が高いことを述べている。さらに、本論文は申請者が修士論文で行った
研究を発展させたものであるが、これまで知見が不足していた潜在的な分子機
構、経時的な変動、子の食介入による再プログラミングの可能性の解明を目指
している点に新規性があることを述べている。
第二章と第三章では、潜在的な分子機構や経時的な変動に関する研究に取り
組み、網羅的な解析手法(メチローム解析やトランスクリプトーム解析)を駆
使することで、候補分子の絞り込みを行っている。第二章ではこれらの解析を
総合的に俯瞰することで、ナトリウム保持に関与し血圧調節にも重要な働きを
持つ Ptger1 遺伝子のメチル化変化や発現変動が重要であるという仮説を提唱し
ている。第三章ではさらに、経時的な検討を行い、胎児期低タンパク質食暴露
により出生直後から若年期にかけて腎臓中 Ptger1 遺伝子内が高メチル化状態で
あることを見出し、胎児期環境に起因したエピジェネティックな変化が出生後
も維持されていることを裏付けている。

第四章と第五章では、出生後の栄養介入による再プログラミングの可能性の
探索を行っている。特に第四章では、前章で見出した胎児期低栄養に起因した
血圧調節遺伝子の DNA メチル化変動が、離乳後の仔ラットのタンパク質摂取量
の違いにより再プログラミングされる可能性があることを見出している。この
結果は、胎児期に刻印された疾患リスクに繋がる負の影響を、出生後の仔ラッ
トの食環境により制御できるという新たな可能性を示唆するものである。一方、
第五章では、第四章で見出した特定の遺伝子以外に、離乳後の仔ラットのタン
パク質摂取量の違いにより DNA メチル化状態がどのような影響を受けている
のかを網羅的な解析により探索している。そして、出生後の低タンパク質食ま
たは高タンパク質食の摂取により、それぞれ約 1000 か所以上もの部位が再プロ
グラミングされる可能性があることを提示している。
第六章では、食塩感受性が亢進した成獣仔ラットに関する情報の蓄積を行っ
ている。先行研究で見出された血圧調節に重要な AT2R タンパク質の発現変動
に DNA メチル化変動が関与していると予測して解析を行っており、AT2R プロ
モーター領域の低メチル化が AT2R タンパク質発現を負に制御しており、疾患
発症時の新たなエピジェネティックターゲットになりうることを提示している。
第七章では、総合討論として、研究のまとめや今後の展望について議論を行
っている。
以上、本論文は胎児期低タンパク質食暴露が食塩感受性高血圧発症リスクを
高めることに対して、潜在的な分子機構の解明に取り組み、さらに子の食介入
によりその潜在的な機構へ干渉し再プログラミングできる可能性があることを
提示したものである。これは、この疾患に対する予防戦略を構築していくため
に重要な新知見や着眼点であり、学術上応用上寄与するところが少なくない。
よって、審査委員一同は本論文が博士(農学)の学位論文として価値あるもの
と認めた。

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(第一章

序論

該当箇所のみ抜粋)

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16

謝辞

本研究は東京大学大学院農学生命科学研究科応用生命化学研究科、社会連携講座「健康機能

栄養学」で行われました。

本研究の推進にあたり、多くのご指導、ご助言、また恵まれた研究環境を賜りました当研究

室特任教授である加藤久典先生に心より感謝申し上げます。修士課程入学以来 5 年間にわた

り、公私ともに様々なことがありましたが、研究を遂行していけるように、いつも寄り添い

様々な機会を与えていただけましたこと、心から御礼申し上げます。

本研究を進めるにあたり、当研究室の賈慧娟特任准教授、斎藤憲司氏、古川恭平氏には実験

手法や論文執筆等に対して丁寧な指導を賜り、多くのことを学ばせていただきましたこと、心

から御礼申し上げます。また、当研究室の前身

総括寄付講座「食と生命」に所属されていた

大谷りら博士、青山晋也博士、今門泰久氏、佐藤正幸氏には実験サンプルの提供や手法指導、

ご助言を賜りましたこと、深く感謝申し上げます。

本研究におけるデータ取得、解析においては以下の皆様にもより多くのご支援を頂きました

こと、厚く御礼申し上げます。創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム事業に参画されてい

る九州大学医学研究院

伊藤隆司教授、三浦史仁准教授、柴田由希子氏(メチローム解析にお

けるデータ取得及び解析支援)。東京大学定量生命科学研究所

白髭克彦教授、藤木克則助教

(メチローム解析におけるご助言)。東京大学大学院農学生命科学研究科

潮秀樹教授、小南友

里特任助教(メタボローム解析におけるデータ取得及び解析支援)。国立精神・神経医療研究セ

北條浩彦室長、福岡聖之氏(デジタル PCR とルシフェラーゼアッセイに

ンター 神経研究所

おけるデータ取得、解析、論文執筆支援)。東京大学大学院農学生命科学研究科

岡田晋治特任

准教授、石島智子特任助教(DNA マイクロアレイ解析におけるデータ解析環境の提供)。東京

大学大学院農学生命科学研究科

部食品栄養学科

清水誠特任准教授(アミノ酸分析の解析支援)。近畿大学農学

村上哲男教授、鈴木直也氏(第五章動物実験)。

さらに、本研究科の国際交流促進プログラムにより留学させていただいた CSIRO Health

and Biosecurity

Michael Fenech 教授、Maryam Hor 氏のもとでの研究経験により、より

豊かな視点で研究活動に邁進できましたこと、厚く御礼申し上げます。

健康栄養機能学研究室の皆様、卒業生(総括寄付講座、食と生命)の皆様には日頃から充実

した研究生活を支え、実験への数多くのご助言とご協力を賜りましたこと、心より御礼申し上

げます。

最後に、私の大学院進学と博士号取得を応援し、多くの面で支え続けてくれた最愛の家族に

深く感謝致します。

令和二年 5 月

三好

17

...

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