リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「抗リン脂質抗体症候群の治療と病態機序に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

抗リン脂質抗体症候群の治療と病態機序に関する研究

佐藤, 太貴 北海道大学

2022.03.24

概要

膠原病は自己免疫機能の異常により種々の臓器に障害を呈する全身性自己免疫疾患の総称である.その中でも抗リン脂質抗体症候群 (Antiphospholipid syndrome: APS)は、抗リン脂質抗体(antiphospholipid antibody: aPL)に関連した自己免疫血栓症および妊娠合併症と定義される.APSはその希少性から信頼性の高い臨床・基礎データが少ないのが現状であり、病態機序は依然として不明な点が多く、治療についてもさらなる検証の余地がある.本研究ではAPSの治療法の検証と病態機序の解明を目的とし、二つの臨床研究を行った.第一章では第 Xa因子阻害薬のAPSにおける血栓再発予防に対する有効性と安全性について検証した.第二章ではIgM型aPLの長期持続陽性がどのような病態的意義を持つのかについて研究した.

<第一章>
【背景と目的】APSは動静脈血栓症や妊娠合併症を主要徴候とし、aPLの出現を特徴とする難治性の自己免疫疾患である.血栓二次予防治療のgold standardはワルファリンであるが、ワルファリンによる二次予防下でも年に11%の血栓症再発が認められる.またワルファリン内服中はPT-INRを至適域に調整する必要があり、薬剤間の相互作用や納豆などのビタミンK含有食材の影響を考慮する必要がある.そのような背景の中、APSに対する直接作用型経口抗凝固薬 (Direct oral anticoagulant: DOAC)の有効性の検証が望まれている.本研究の目的は、 DOACの一種である第 Xa因子阻害薬のAPSに対する有効性と安全性を、明らかにすることである.

【対象と方法】1990年4月から2018年6月の期間に当院で加療を受けたAPS患者を対象とし、後ろ向きコホート研究を行った.第 Xa因子阻害薬で加療歴のある患者を抽出し、同一患者のワルファリン治療期間と比較した.またワルファリンで加療された患者のうち、年齢、性別、SLE合併の有無、抗血小板薬併用の有無をマッチさせて対照群を抽出した.対照群との比較において、交絡因子の調整には傾向スコアを用いてCox比例ハザードモデルで解析した.エンドポイントは5年間のイベントフリー生存期間とし、イベントは動静脈血栓症再発、入院加療または輸血を要する重篤出血と定義した.

【結果】APS患者総数は206人でそのうち18人に第 Xa因子阻害薬の加療歴があった(リバーロキサバン5人、エドキサバン12人、アピキサバン1人).18人のうち14人は、ワルファリンから第 Xa因子阻害薬に切り替えていた.第 Xa因子阻害薬治療期間のイベントフリー生存期間はワルファリン治療期間と比べて有意に短かった(ハザード比: 12.1、95%信頼区間: 1.73-248、p=0.01).また第 Xa因子阻害薬で加療された患者のイベントフリー生存期間は対照群と比べて有意に短かった(ハザード比: 4.62、95%信頼区間: 1.54-13.6、p=0.0075).交絡因子を傾向スコアで調整後も、第 Xa因子阻害薬で加療された患者のイベントフリー生存期間は依然として有意に短かった(ハザード比: 11.9、95%信頼区間: 2.93-56.0、 p=0.00057).

【考察】APS患者のうち血栓症のリスクがより高いと考えられる症例では、単一の凝固因子を阻害する第 Xa因子阻害薬よりも、複数の凝固因子を阻害し効果を発揮するワルファリンが、より強固に凝固カスケードを抑制し、血栓形成を抑える可能性がある.また興味深いことに、既報や本研究において第 Xa因子阻害薬での血栓症再発例は動脈血栓症が多い.マウスモデルにおいて、ダビガトランが血小板凝集を介して動脈血栓症形成を促進させるとされており、DOACとワルファリンでは血小板活性化に対する作用に違いがあり、それが動脈血栓症の生じやすさに違いをもたらしているのかもしれない.

【結論】APS患者に対して第 Xa因子阻害薬は推奨されない可能性がある.

<第二章>
【背景と目的】APSにおいてaPLは血栓症におけるリスクファクターと認識されている.APSの分類基準においてはIgG型のみならずIgM型のaPLも含まれているが、IgM型aPLを測定する意義については未だ議論されている.多くの研究でIgM型aPLの意義が検証されているが、ほとんどがある一点での測定値のみを用いており、抗体価の変動による影響や陰性化することの臨床的意義は十分に検討されていない.本研究はAPS患者においてIgM型aPLが陽性の患者を後方視的に検証し、IgM型aPLの長期持続陽性と血栓との関係を明らかにすることを目的とした.

【対象と方法】2003年から2018年の間に当科でAPSと診断された患者において測定されたaPLを用いて検証した.aPLは抗カルジオリピン抗体(aCL)、抗β2GPI抗体(aβ2GPI )、ホスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体(aPS/PT)、ループスアンチコアグラントを測定した.APS患者のうち、IgM型のaPLが1回以上陽性でかつ測定サンプルが3検体以上ある患者を抽出した.IgM型aPLが持続陽性である群 (aCL、aβ2GPI 、aPS/PT IgMいずれかが12 週以上の間隔をあけて2回以上陽性)と一過性に陽性である群 (aCL、aβ2GPI 、aPS/PT IgMいずれかが1回のみ陽性)とに分けて検証した.患者記録は電子カルテから後方視的に集計した.

【結果】53人のAPS患者が抽出された.このうち40人はIgM型aPLが持続陽性、13人は一過性に陽性であった.一過性陽性群では血栓再発が認められなかったのに対し、持続陽性群では11/40人(28%)に血栓再発を認めた.さらに、持続陽性群を長期持続陽性群 (aCL、aβ2GPI 、aPS/PT IgMいずれかが2年以上にわたって6 週以上の間隔をあけて3回以上陽性)と短期持続陽性群 (aCL、 aβ2GPI 、aPS/PT IgMいずれかが2年以上にわたって2回以下陽性)に分類した. IgM型aPLが長期持続陽性群では血栓再発フリー生存率が有意に低い結果であった(log-rank test, p=0.0841).

【考察】我々は既報において、APS患者において形質細胞の前段階であるPlasmablastがAPS患者の血液中で増加しており、aPLの産生において重要な役割を担っている可能性を示した.APS患者においてIgM型のaPLが長期に持続陽性であるような患者は、Plasmablastを主体としたCD20 陰性B 細胞が活性化され、IgM型のaPLが長期に産生されている可能性がある.

【結論】IgM型aPLの持続陽性は血栓再発のリスク因子となり得る.IgM型aPLを測定することでより正確に血栓リスクを層別化できる可能性がある.

本研究により, APSにおける第 Xa因子阻害薬の位置づけや、IgM型aPLの臨床的・病態的意義を解析することで、APS治療や病態解明のさらなる発展につながると考えられる.

参考文献

Agnelli, G., Buller, H.R., Cohen, A., Curto, M., Gallus, A.S., Johnson, M., Masiukiewicz, U., Pak, R., Thompson, J., Raskob, G.E., et al. (2013). Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 369, 799-808.

Ambrozic, A., Avicin, T., Ichikawa, K., Kveder, T., Matsuura, E., Hojnik, M., Atsumi, T., Rozman, B., and Koike, T. (2002). Anti-beta(2)-glycoprotein I antibodies in children with atopic dermatitis. Int. Immunol. 14, 823-830.

Amengual, O., and Atsumi, T. (2018). Antiphospholipid syndrome, "the best prophet of the future". Mod. Rheumatol. 28, 409-416.

Amengual, O., Atsumi, T., Khamashta, M.A., Koike, T., and Hughes, G.R. (1996). Specificity of ELISA for antibody to beta 2-glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome. Br. J. Rheumatol. 35, 1239-1243.

Amengual, O., Atsumi, T., and Koike, T. (2003). Specificities, properties, and clinical significance of antiprothrombin antibodies. Arthritis Rheum. 48, 886-895.

Amengual, O., Forastiero, R., Sugiura-Ogasawara, M., Otomo, K., Oku, K., Favas, C., Delgado Alves, J., Zigon, P., Ambrozic, A., Tomsic, M., et al. (2017). Evaluation of phosphatidylserine- dependent antiprothrombin antibody testing for the diagnosis of antiphospholipid syndrome: results of an international multicentre study. Lupus 26, 266-276.

Andreoli, L., and Tincani, A. (2012). Beyond the "syndrome": antiphospholipid antibodies as risk factors. Arthritis Rheum. 64, 342-345.

Arachchillage, D.R., Efthymiou, M., Mackie, I.J., Lawrie, A.S., Machin, S.J., and Cohen, H. (2015). Rivaroxaban and warfarin achieve effective anticoagulation, as assessed by inhibition of TG and in-vivo markers of coagulation activation, in patients with venous thromboembolism. Thromb. Res. 135, 388-393.

Arad, A., Proulle, V., Furie, R.A., Furie, B.C., and Furie, B. (2011). beta(2)-Glycoprotein-1 autoantibodies from patients with antiphospholipid syndrome are sufficient to potentiate arterial thrombus formation in a mouse model. Blood 117, 3453-3459.

Atsumi, T., Amengual, O., Yasuda, S., and Koike, T. (2004). Antiprothrombin antibodies--are they worth assaying? Thromb. Res. 114, 533-538.

Atsumi, T., Ieko, M., Bertolaccini, M.L., Ichikawa, K., Tsutsumi, A., Matsuura, E., and Koike, T. (2000). Association of autoantibodies against the phosphatidylserine-prothrombin complex with manifestations of the antiphospholipid syndrome and with the presence of lupus anticoagulant. Arthritis Rheum. 43, 1982-1993.

Becarevic, M., Stojanovic, L., Ignjatovic, S., and Dopsaj, V. (2016). The IgM isotype of anti- annexin A5 antibodies and multiple positivity of conventional antiphospholipid antibodies: increasing the number of clinical manifestations of primary antiphospholipid syndrome. Clin. Rheumatol. 35, 1361-1365.

Boffa, M.C., Boinot, C., De Carolis, S., Rovere-Querini, P., Aurousseau, M.H., Allegri, F., Nicaise-Roland, P., Barra, A., Botta, A., Ambrozic, A., et al. (2009). Laboratory criteria of the obstetrical antiphospholipid syndrome. Data from a multicentric prospective European women cohort. Thromb. Haemost. 102, 25-28.

Brandt, J.T., Triplett, D.A., Alving, B., and Scharrer, I. (1995). Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the ISTH. Thromb. Haemost. 74, 1185-1190.

Chayoua, W., Kelchtermans, H., Gris, J.C., Moore, G.W., Musial, J., Wahl, D., de Groot, P.G., de Laat, B., and Devreese, K.M.J. (2020). The (non-)sense of detecting anti-cardiolipin and anti- beta2glycoprotein I IgM antibodies in the antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 18, 169-179.

Cohen, H., Hunt, B.J., Efthymiou, M., Arachchillage, D.R., Mackie, I.J., Clawson, S., Sylvestre, Y., Machin, S.J., Bertolaccini, M.L., Ruiz-Castellano, M., et al. (2016). Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 3, e426-436.

de Groot, P.G., Lutters, B., Derksen, R.H., Lisman, T., Meijers, J.C., and Rosendaal, F.R. (2005). Lupus anticoagulants and the risk of a first episode of deep venous thrombosis. J. Thromb. Haemost. 3, 1993-1997.

De Laat, B., Derksen, R.H., Reber, G., Musial, J., Swadzba, J., Bozic, B., Cucnik, S., Regnault, V., Forastiero, R., Woodhams, B.J., et al. (2011). An international multicentre-laboratory evaluation of a new assay to detect specifically lupus anticoagulants dependent on the presence of anti-beta2-glycoprotein autoantibodies. J. Thromb. Haemost. 9, 149-153.

Del Ross, T., Ruffatti, A., Cuffaro, S., Tonello, M., Calligaro, A., Favaro, M., Facchinetti, M., Hoxha, A., and Punzi, L. (2015). The clinical relevance of the IgM isotype of antiphospholipid antibodies in the vascular antiphospholipid syndrome. Thromb. Res. 136, 883-886.

Edwards, J.C., and Cambridge, G. (2006). B-cell targeting in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Nat. Rev. Immunol. 6, 394-403.

Erkan, D., Vega, J., Ramon, G., Kozora, E., and Lockshin, M.D. (2013). A pilot open-label phase II trial of rituximab for non-criteria manifestations of antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 65, 464-471.

Finazzi, G., Brancaccio, V., Moia, M., Ciaverella, N., Mazzucconi, M.G., Schinco, P.C., Ruggeri, M., Pogliani, E.M., Gamba, G., Rossi, E., et al. (1996). Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian Registry. Am. J. Med. 100, 530-536.

Fujieda, Y., Atsumi, T., Amengual, O., Odani, T., Otomo, K., Kato, M., Oku, K., Kon, Y., Horita, T., Yasuda, S., et al. (2012). Predominant prevalence of arterial thrombosis in Japanese patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 21, 1506-1514.

Galli, M., Luciani, D., Bertolini, G., and Barbui, T. (2003). Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 101, 1827-1832.

Giron-Gonzalez, J.A., Garcia del Rio, E., Rodriguez, C., Rodriguez-Martorell, J., and Serrano, A. (2004). Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals. J. Rheumatol. 31, 1560-1567.

Harris, E.N., Gharavi, A.E., Patel, B.M., and Hughes, G.R.V. (1987). Evaluation of the anti- cardiolipin antibody test: report of an international workshop held 4 April 1986. Clin. Exp. Immunol. 68, 215-222.

Hisada, R., Kato, M., Sugawara, E., Kanda, M., Fujieda, Y., Oku, K., Bohgaki, T., Amengual, O., Horita, T., Yasuda, S., et al. (2019). Circulating plasmablasts contribute to antiphospholipid antibody production, associated with type I interferon upregulation. J. Thromb. Haemost. 17, 1134-1143.

Hochberg, M.C. (1997). Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 40, 1725.

Hokusai, V.T.E.I., Buller, H.R., Decousus, H., Grosso, M.A., Mercuri, M., Middeldorp, S., Prins, M.H., Raskob, G.E., Schellong, S.M., Schwocho, L., et al. (2013). Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 369, 1406-1415.

Investigators, E.-P., Buller, H.R., Prins, M.H., Lensin, A.W., Decousus, H., Jacobson, B.F., Minar, E., Chlumsky, J., Verhamme, P., Wells, P., et al. (2012). Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 366, 1287-1297.

Investigators, E., Bauersachs, R., Berkowitz, S.D., Brenner, B., Buller, H.R., Decousus, H., Gallus, A.S., Lensing, A.W., Misselwitz, F., Prins, M.H., et al. (2010). Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 363, 2499-2510.

Jacobi, A.M., Mei, H., Hoyer, B.F., Mumtaz, I.M., Thiele, K., Radbruch, A., Burmester, G.R., Hiepe, F., and Dorner, T. (2010). HLA-DRhigh/CD27high plasmablasts indicate active disease in patients with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 69, 305-308.

Jones, R.B., Tervaert, J.W., Hauser, T., Luqmani, R., Morgan, M.D., Peh, C.A., Savage, C.O., Segelmark, M., Tesar, V., van Paassen, P., et al. (2010). Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N. Engl. J. Med. 363, 211-220.

Keeling, D., Mackie, I., Moore, G.W., Greer, I.A., Greaves, M., and British Committee for Standards in, H. (2012). Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br. J. Haematol. 157, 47-58.

Kelchtermans, H., Pelkmans, L., de Laat, B., and Devreese, K.M. (2016). IgG/IgM antiphospholipid antibodies present in the classification criteria for the antiphospholipid syndrome: a critical review of their association with thrombosis. J. Thromb. Haemost. 14, 1530- 1548.

Khamashta, M.A., Cuadrado, M.J., Mujic, F., Taub, N.A., Hunt, B.J., and Hughes, G.R. (1995). The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 332, 993-997.

Lim, W., Crowther, M.A., and Eikelboom, J.W. (2006). Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. JAMA. 295, 1050-1057.

Miyakis, S., Lockshin, M.D., Atsumi, T., Branch, D.W., Brey, R.L., Cervera, R., Derksen, R.H., PG, D.E.G., Koike, T., Meroni, P.L., et al. (2006). International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost. 4, 295-306.

Nakamura, M., Nishikawa, M., Komuro, I., Kitajima, I., Uetsuka, Y., Yamagami, T., Minamiguchi, H., Yoshimatsu, R., Tanabe, K., Matsuoka, N., et al. (2015a). Apixaban for the Treatment of Japanese Subjects With Acute Venous Thromboembolism (AMPLIFY-J Study). Circ. J. 79, 1230-1236.

Nakamura, M., Wang, Y.Q., Wang, C., Oh, D., Yin, W.H., Kimura, T., Miyazaki, K., Abe, K., Mercuri, M., Lee, L.H., et al. (2015b). Efficacy and safety of edoxaban for treatment of venous thromboembolism: a subanalysis of East Asian patients in the Hokusai-VTE trial. J. Thromb. Haemost. 13, 1606-1614.

Ohl, K., and Tenbrock, K. (2015). Regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. Eur. J. Immunol. 45, 344-355.

Ohnishi, N., Fujieda, Y., Hisada, R., Nakamura, H., Kato, M., Oku, K., Bohgaki, T., Amengual, O., Yasuda, S., and Atsumi, T. (2019). Efficacy of dual antiplatelet therapy for preventing recurrence of arterial thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 58, 969-974.

Otomo, K., Atsumi, T., Amengual, O., Fujieda, Y., Kato, M., Oku, K., Horita, T., Yasuda, S., and Koike, T. (2012). Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum. 64, 504-512.

Pengo, V., Biasiolo, A., Gresele, P., Marongiu, F., Erba, N., Veschi, F., Ghirarduzzi, A., de Candia, E., Montaruli, B., Testa, S., et al. (2007). Survey of lupus anticoagulant diagnosis by central evaluation of positive plasma samples. J. Thromb. Haemost. 5, 925-930.

Pengo, V., Biasiolo, A., Pegoraro, C., Cucchini, U., Noventa, F., and Iliceto, S. (2005). Antibody profiles for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Thromb. Haemost. 93, 1147-1152

Pengo, V., Denas, G., Zoppellaro, G., Jose, S.P., Hoxha, A., Ruffatti, A., Andreoli, L., Tincani, A., Cenci, C., Prisco, D., et al. (2018). Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 132, 1365-1371.

Petzold, T., Thienel, M., Konrad, I., Schubert, I., Regenauer, R., Hoppe, B., Lorenz, M., Eckart, A., Chandraratne, S., Lennerz, C., et al. (2016). Oral thrombin inhibitor aggravates platelet adhesion and aggregation during arterial thrombosis. Sci. Transl. Med. 8, 367ra168.

Pierangeli, S.S., and Erkan, D. (2010). Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet? Lupus 19, 475-485.

Radin, M., Cecchi, I., and Perez-Sanchez, C. (2017). Antiphospholipid antibodies negativization: time for testing for non-criteria aPL? Lupus 26, 1457-1458.

Rodriguez-Bayona, B., Ramos-Amaya, A., Perez-Venegas, J.J., Rodriguez, C., and Brieva, J.A. (2010). Decreased frequency and activated phenotype of blood CD27 IgD IgM B lymphocytes is a permanent abnormality in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Res. Ther. 12, R108.

Ruffatti, A., Del Ross, T., Ciprian, M., Nuzzo, M., Rampudda, M., Bertero, M.T., Bergia, R., Caramaschi, P., Biasi, D., Capsoni, F., et al. (2009). Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study. Ann. Rheum. Dis. 68, 397-399.

Ruiz-Irastorza, G., Egurbide, M.V., Ugalde, J., and Aguirre, C. (2004). High impact of antiphospholipid syndrome on irreversible organ damage and survival of patients with systemic lupus erythematosus. Arch. Intern. Med. 164, 77-82.

Sciascia, S., Murru, V., Sanna, G., Roccatello, D., Khamashta, M.A., and Bertolaccini, M.L. (2012). Clinical accuracy for diagnosis of antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus: evaluation of 23 possible combinations of antiphospholipid antibody specificities. J. Thromb. Haemost. 10, 2512-2518.

Talaat, R.M., Mohamed, S.F., Bassyouni, I.H., and Raouf, A.A. (2015). Th1/Th2/Th17/Treg cytokine imbalance in systemic lupus erythematosus (SLE) patients: Correlation with disease activity. Cytokine 72, 146-153.

Tektonidou, M.G., Andreoli, L., Limper, M., Amoura, Z., Cervera, R., Costedoat-Chalumeau, N., Cuadrado, M.J., Dorner, T., Ferrer-Oliveras, R., Hambly, K., et al. (2019). EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann. Rheum. Dis. 78, 1296-1304.

Tektonidou, M.G., Laskari, K., Panagiotakos, D.B., and Moutsopoulos, H.M. (2009). Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 61, 29-36.

Yamada, N., Hirayama, A., Maeda, H., Sakagami, S., Shikata, H., Prins, M.H., Lensing, A.W., Kato, M., Onuma, J., Miyamoto, Y., et al. (2015). Oral rivaroxaban for Japanese patients with symptomatic venous thromboembolism - the J-EINSTEIN DVT and PE program. Thromb. J. 13, 2.

Zuily, S., de Laat, B., Mohamed, S., Kelchtermans, H., Shums, Z., Albesa, R., Norman, G.L., Lamboux-Matthieu, C., Rat, A.C., Ninet, J., et al. (2015). Validity of the global anti- phospholipid syndrome score to predict thrombosis: a prospective multicentre cohort study. Rheumatology (Oxford) 54, 2071-2075.

家子正裕, 高橋伸彦. (2013). 新規経口抗凝固療法における出血と虚血のリスク評価は可能か? 心電図 33, 49-58.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る