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植物精油中に存在する生物活性天然物の合成研究

小黒, 大地 東京大学 DOI:10.15083/0002004144

2022.06.22

概要

植物中に存在する生物活性物質の合成研究は、①天然中には微量しか存在しない成分の大量供給、②有用な化学反応の発見や新規合成法の創出、③対象化合物の構造の同定などがその意義として挙げられ、学術上並びに産業上極めて有意義である。研究対象となる生物活性を有する天然有機化合物の多くは不斉中心を持つ光学活性化合物である。一般に、不斉中心を有する生物活性物質は立体異性体間でその活性が異なることが多く、先に述べたような研究の意義を的確に果たしていくためにも立体構造の制御を適切に行いつつ合成を行うことが肝要である。特に食品や医農薬などの分野においては人々の健康に対する意識が高まっており、天然由来の成分を正しく同定し有機合成によりその化合物を生産し産業利用する研究開発は、ますますその重要性が増している。以上のような観点に基づき、本論文では植物中の生物活性成分の立体選択的な合成研究に取り組んだ。

第一部では、特徴的な香味を有する野菜として広く知られているセロリ(Apium graveolens L.)の重要香気成分であるフタリド類（セダノリド1、セダネノリド2、3-ブチルフタリド3）の立体異性間における香気特性の差異を明らかにすることを目的として、全立体異性体の合成とその評価を行った。

まず、セダノリド1の全立体異性体合成を行った。シクロペンテンより誘導できるジブロミド5とバレルアルデヒド6とのBarbier反応よりアルコール7aを合成した。種々のリパーゼを用いて7aの速度論的光学分割を試みたが達成できなかった。そこで、クロロアセテート8aに誘導してからリパーゼを用いた速度論的光学分割を試みた結果、カンジダ由来のリパーゼを用いた場合に目的の分割が進行した。この速度論的分割と引き続く立体反転によりアルコール7の全立体異性体を調製して、これをリチオ化した後に炭酸ガスと反応させ、次いで酸触媒存在下でラクトン化することにより、目的とするセダノリド1の全立体異性体をいずれも高い鏡像体過剰率で得た。全立体異性体の香気特性を評価した結果、天然セロリ中の主成分である(3S,3aR)-体が最も香気的に優れていることが分かった。

次にセダネノリド2及び3-ブチルフタリド3の両鏡像体の合成を行った。バレルアルデヒド6とエチニルマグネシウムブロミド9との反応で得られるプロパルギルアルコール10のリパーゼを用いた速度論的光学分割を行うことにより10の両鏡像体を調製した。得られた10の両鏡像体それぞれについて2,4-ペンタジエン酸11とのエステル化で得られる環化前駆体12を耐圧容器中にてDiels-Alder反応に供することで、環化反応と引き続く異性化反応が進行しセダネノリド2が生成した。また、この反応条件においては生成したセダネノリド2の一部が更に酸化反応を受けることで3-ブチルフタリド3も生成することが分かった。本反応で生成したこれらの2成分はいずれも高い鏡像体過剰率にて生成しており、またシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離可能であった。セダネノリド2の光学活性体合成はこれまで報告されておらず、本研究が初めての報告となる。このようにして合成した2及び3の両鏡像体の香気特性をそれぞれ評価した結果、いずれも天然セロリ中の主成分である(S)-体の香気が優れていることが分かった。

これらのフタリド類の検知閾値を比較すると、(3S,3aR)-1が最も低くこれらフタリド類の中で最も香気が強いことが示された。これはセロリ中のフタリド類の中でセダノリド1が最もその香気に寄与しているとする報告と合致する結果となった。また、今回合成したいずれの化合物も天然中に多く存在する立体異性体の香気が最も強かったという事実からは、我々人間の嗅覚と植物由来成分との密接な関係性が感じられ興味深い。

第二部では2005年にシソ科の落葉低木であるムラサキシキブ(Callicarpa japonica)及びAmerican beautyberry(Callicarpa americana)の葉から単離され、蚊やダニ等に対する忌避活性を有していることが報告されているカリカーペナール13の合成研究を行った。現在、最も広く使用されている害虫忌避剤であるディート（N,N-ジエチル-m-トルアミド）は、人体への刺激性などの観点より代替化合物の開発が求められている。カリカーペナール13は天然由来の物質であるため使用による環境負荷や生態系への影響を抑えることができ、産業上の利用価値が極めて高いことが期待できる。本化合物は既に合成報告があるものの、新しいアプローチによる合成法を開発することを目的として合成研究を行うこととした。容易に入手可能な(+)-プレゴン46を出発原料として、二重結合のエポキシ化、メチル基とアリル基の導入、末端オレフィンのオゾン分解と引き続くアセタール化、エポキシドの還元によりエノン15へと誘導した。このエノン15に対してDMF中KHMDSを塩基として作用させて、次いでヨウ化メチルによりメチル化を行ったところケトン16が高収率かつ高立体選択性にて得られた。次いでケトン16にエトキシアセチレンより発生させたリチウムアルキニドを付加させることでプロパルギルアルコール17を高収率かつ高立体選択性にて得た。これを酸で処理してMeyer-Schuster転位反応によりエステル19への誘導を試みたところ、興味深いことに主生成物はPrins反応型に環化したと考えられるジエノン18であった。このジエノン18は標的化合物の炭素骨格を備えているため、これを用いて目的の達成を図った。Birch還元で飽和ケトンへと誘導した後に、三枝酸化反応に付し改めて二重結合を導入してエノン20を合成した。次いでカルボニル基の還元、生じる水酸基のアセチル化、Birch還元、脱保護の工程を経て標的化合物であるカリカーペナール32の合成を全15工程、総収率5.5%にて達成した。

本論文では、これまで報告されていない合成方法にてカリカーペナール13の全合成を達成した。今後、本化合物を商業スケールで製造する場合にも、また種々の類縁体合成を行いより有用な活性物質を見出す上でも、多種多様なアプローチで合成を行えることは意義のあることと考える。

以上、本論文では生物活性を有する植物由来化合物の化学合成に関する研究を行い、その立体異性体間での活性の比較や新規合成ルートの開発に繋がる成果が得られた。

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参考文献

1) Gold, H. J.; Wilson III, C. W. J. Org. Chem. 1963, 28, 985.; MacLeod, A. J.; MacLeod, G.; Subramanian, G. Phytochemistry 1988, 27, 373.; MacLeod, G.; Ames, J. M. Phytochemistry 1989, 28, 1817.; Tang, J.; Zhang, Y.; Hartman, T. G.; Rosen, R. T.; Ho, C.-T. J. Agric. Food Chem. 1990, 38, 1937.

2) Uhilig, J. W.; Chang, A.; Jen, J. J. J. Food Sci. 1987, 52, 658.

3) Ciamician, G.; Silber, P. Ber. 1897, 30, 1427.; Wilson, C. W. J. Food. Sci. 1970, 35, 766.

4) Kurobayashi, Y., Fujita, A., Kubota, K. In Food Flavor; Tamura, H., Ebeler, S.E., Kubota, K., Takeoka, G.R., Eds.; ACS Symposium Series 988; American Chemical Society: Washington DC, 2008; pp 78.

5) Morozumi, S.; Wauke, T.; Hitokoto, H. Ann. Rep. Tokyo Metr. Res. Lab. P. H. 1984, 35, 31.

6) Zheng, G.-Q.; Kenny, P. M.; Zhang, J.; Lam, L. K. T. Nutr. Cancer 1993, 19, 77.

7) Momin, R. A.; Nair, M. G. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 142.

8) Tsukamoto, T.; Ishikawa, Y.; Miyazawa, M. J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 5549.

9) Yamagishi, T.; Kaneshima, H. Yakugaku Zasshi 1977, 97, 237.

10) Bjeldanes, L. F.; Kim, I.-S. J. Org. Chem. 1977, 42, 2333.

11) Lee, K. T.; Lee, J. N.; Jeong, J. H.; Lee, Y. J.; Lee, S. J.; US Patent 0081631A1 (Apr. 29, 2004)

12) Kobayashi, S.; Mimura, Y.; Naitoh, T.; Kimura, I.; Kimura, M. Jpn. J. Pharmacol. 1993, 63, 353.

13) Momin, R. A.; Ramsewak, R. S.; Nair, M. G. J. Agric. Food Chem. 2000, 48, 3785.

14) Kurobayashi, Y.; Katsumi, Y.; Fujita, A.; Morimitsu, Y.; Kubota, K. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 512.; Kurobayashi, Y., Kouno, E.; Fujita, A.; Morimitsu, Y.; Kubota, K. Biosci. Biotehcnol. Biochem. 2006, 70, 958.

15) Bartschat, D.; Mass, B.; Smietana, S.; Mosandl, A. Phytochem. Anal. 1996, 7, 131.

16) McClure, C. K.; Jung, K.-Y. J. Org. Chem. 1991, 56, 2326. ; Beak, P.; Kempf, D. J.; Wilson, K. D. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4745.; Jiao, X.-Z.; Xie, P.; Zu, L.-S.; Liang, X.-T. J. Asian Nat. Prod. Res. 2003, 5, 165.; Cocker, W.; McMurry, T. B. H.; Sainsbury, D. M. J. Chem. Soc. C 1966, 1152.

17) Suzuki, H.; Tanaka, A.; Yamashita, K. Agric. Biol. Chem. 1987, 51, 3369.; Tanaka, A.; Suzuki, H.; Yamashita, K. Agric. Biol. Chem. 1989, 53, 2253.

18) Li, S. B.; Zhang, S. M.; Li, Y. L. Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao, 1995, 16, 1420.

19) Kosaka, M.; Sekiguchi, S.; Naito, J.; Uemura, M.; Kuwahara, S.; Watanabe, M.; Harada, N.; Hiroi, K. Chirality 2005, 17, 218.; Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5509.; Takahashi, H; Tsubuki, T.; Higashiyama, K. Synthesis 1992, 681.; Ramachandran, P. V; Chen, G.-M.; Brown, H. C. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2205.; Kitayama, T. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3765.

20) Banwell, M. G.; Cowden, C. J. Aust. J. Chem., 1994, 47, 2235.

21) Fischer, F. C.; Gijbels, M. J. Planta Med. 1987, 53, 77.

22) Laumen, K.; Breitgoff, D.; Schneider, M. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 1459.

23) Dodge, J. A.; Nissen, J. S.; Presnell, M. Org. Synth. Coll. Vol. 1998, 9, 607.; Saiah, M.; Bessodes, M.; Antonakis, K. Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4317.

24) Chérest, M.; Felkin, H.; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968, 9, 2199.; Anh, N. T.; Eisenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.; Ahn, N. T. Top. Curr. Chem. 1980, 88, 146.

25) Tamogami, S.; Awano, K.; Amaike, M.; Takagi, Y.; Kitahara, T. Flavour Fragrance J. 2001, 16, 349.

26) Widder, S.; Grosch,W. Z. Lebensm. Unters. Forsch. 1994, 198, 297.; Reiners, J.; Grosch, W. J. Agric. Food Chem. 1998, 46, 2754.

27) Spino, C.; Thibault, C.; Gingras, S.; J. Org. Chem. 1998, 63, 5283.

28) Saito, A.; Ono, T.; Takahashi, A.; Taguchi, T.; Hanzawa, Y. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 891.

29) Abad, J.-L.; Villorbina, G.; Fabriàs, G.; Camps, F. J. Org. Chem. 2004, 69, 7108. 第二部

30) Cantrell, C. L.; Klun, J. A.; Bryson, C. T.; Kobaisy, M.; Duke, S. O. J. Agric. Food. Chem. 2005, 53, 5498.

31) Cantrell, C. L.; Klun, J. A.; Pridgeon, J.; Becnel, J.; Green III, S.; Fronczek, F. R. Chem. Biodiv. 2009, 6, 447.

32) Bohbot, J. D.; Fu, L.; Le, T. C.; Chauhan, K. R.; Cantrell, C. L.; Dickens, J. C. Med. Vet. Entomol. 2011, 25, 436.

33) Ling, T.; Xu, J., Smith, R.; Ali, A.; Cantrell, C. L.; Theodorakis, E. A. Tetrahedron, 2011, 67, 3023.

34) Carroll, J. F.; Cantrell, C. L.; Klun, J. A.; Kramer, M. Exp. Appl. Acarol. 2007, 41, 215.

35) Chen, J.; Cantrell, C. L.; Duke, S. O.; Allen, M. L. J. Econ. Entmol. 2008, 101, 265.

36) World malaria report 2016; WHO press, World Health Organization

37) 国立感染症研究所「重症熱性血小板減少症候群（SFTS）」 https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/sa/sfts.html（閲覧日 2017 年 10 月 1 日）

38) Aliens: The Invasive Species Bulletin 2000, issue 12, "100 Of The World's Worst Invasive Alien Species", International Union for Conservation of Nature and Natural Resources

39) 環境省「ヒアリに関する諸情報について」http://www.env.go.jp/nature/dobutsu/fireant.html （閲覧日 2017 年 10 月 1 日）

40) Ditzen, M.; Pellegrino, M.; Vosshall, L. B. Science 2008, 319, 1838.

41) Fradin, M. S.; Day, J. F. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 13.; Scheinfeld, N. J. Drugs Dermatol. 2004, 3, 59.

42) 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構、審査報告書（平成 27 年 2 月 18 日付） http://www.pmda.go.jp/quasi_drugs/2015/Q20150615002/400092000_ 22700DZX00374000_Q100_1.pdf（閲覧日 2017 年 10 月 1 日）

43) Carroll, S. P.; Loye, J. J. Am. Mosq. Control Assoc. 2006, 22, 507.

44) Hagiwara, H.; Inome, K.; Uda, H. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995, 7, 757.

45) Hagiwara, H.; Uda, H. J. Org. Chem. 1988, 53, 2308.; Hiroi, K.; Yamada, S. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 1103.

46) Crabtree, R. H. Acc. Chem. Res. 1979, 12, 331.

47) Scholl, M.; Trnka, T. M.; Morgan, J. P.; Grubbs, R. H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2247.; Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C. W.; Grubbs, R. H. Org. Lett. 1999, 1, 953.

48) Stewart,I.; Ung, T.; Pletnev, A. A.; Berlin, J. A.; Grubbs, R. H.; Schrodi, Y. Org. Lett. 2007, 9, 1589.

49) Sha, C.-K.; Liao, H.-W.; Cheng, P.-C.; Yen, S.-C. J. Org. Chem. 2003, 68, 8704.; Zair, T.; Santelli-Rouvier, C.; Santelli, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 2686.

50) Mandal, M.; Yun, H.; Dudley, G. B.; Lin, S.; Tan, D. S.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 2005, 70, 10619.

51) Dudley, G. B.; Tan, D. S.; Kim, G.; Tanski, J. M.; Danishefsky, S. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6789.

52) Mohr, J. T.; Behenna, D. C.; Harned, A. M.; Stoltz, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6924.

53) Tsuda, T.; Chujo, Y.; Nishi, S.; Tawara, K.; Saegusa, T. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6381.

54) Tsuji, J.; Minami, I.; Shimizu, I. Chem. Lett. 1984, 1721.

55) Mutti, S.; Daubié, C.; Decalogne, F.; Fournier, R.; Rossi, P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3125.

56) Katsuhara, J. J.Org.Chem. 1967, 32, 797.; Ismaili-Alaoui, M.; Benjilali, B.; Buisson, D.; Azerad. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2439.

57) Cuesta, X.; González, A.; Bonjoch, J. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3365.

58) Mace, L. H.; Shanmugham, M. S.; White, J. D.; Drew, M. G. B. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1020.

59) Patra, A.; Bandyopadhyay, M.; Mal, D. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2355.

60) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Mielgo, A.; González, A; García, J. M.; Landa, C.; Lecumberri, A.; Linden, A. Org. Lett. 2001, 3, 3249.

61) McChesney, J.; Thompson, T. N. J. Org. Chem. 1985, 50, 3473.

62) Jankowska, R.; Mhehe, G. L.; Liu, H.-J. Chem. Commun. 1999, 1581.

63) Liu, H.-J.; Lee, S. P.; Chan, W. H. Can. J. Chem. 1977, 55, 3797.

64) Njardarson, J. T.; McDonald, I. M.; Spiegel, D. A.; Inoue, M.; Wood, J. L. Org. Lett. 2001, 3, 2435.; Rychnovsky, S. D.; Swenson, S. S. Tetrahedron 1997, 53, 16489.

65) Hue, B. T. B.; Dijkink, J.; Kuiper, S.; van Schaik, S.; van Maarseveen, J. H.; Hiemstra, H. Eur. J. Org. Chem. 2006, 2006, 127.

66) Kim, J.-G.; Cho, D. H.; Jang, D. O. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3031.

67) Lau, C. K.; Dufresne, C.; Bélanger, P. C.; Piétré, S.; Scheigetz, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 3038.

68) Magnus, P.; Roy, G. Organometallics 1982, 1, 553.; Gao, Z.-H.; Liu, B.; Li, W.-D. Z. Tetrahedron 2005, 61, 10734.

69) Swaminathan, S.; Narayanan, K. V. Chem. Rev. 1971, 71, 429.

70) Lopez, S. S.; Engel, D. A.; Dudley, G. B. Synlett 2007, 949.

71) Jones, E. R. H.; Eglinton, G.; Whiting, M. C.; Shaw, B. L. Org. Synth. Coll. Vol. 1963, 4, 404.

72) Galano, J.-M.; Audran, G.; Monti, H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6125.

73) Zhang, L.; Sun, J.; Kozmin, S. A. Tetrahedron 2006, 62, 11371.; Zhang, L.; Kozmin, S. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10204.

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