生体脳イメージング技術を用いた神経変性疾患における神経細胞死及び脳外排出メカニズムの解明

概要

（書式１８）

学
（

位 論 文 要 約
A b s t r a c t ）

博士論文題目 Title of dissertation
生体脳イメージング技術を用いた神経変性疾患における神経細胞死及び脳外排出メカニズムの解明

東北大学大学院医学系研究科医科学専攻
量子生命・分子イメージング講座
氏名 Name

高橋

真奈美

【背景】アルツハイマー病などの神経変性疾患では病原性タウなどの異常蛋白質が脳内に蓄積することで
神経細胞死が引き起こされ最終的に脳萎縮に至ると考えられている。近年、超高感度 ELISA 法や質量分析法
などの進展により、神経変性疾患の患者において、脳脊髄液や血液中でタウやニューロフィラメント軽鎖
（neurofilament light chain; Nf-L）などの神経細胞由来成分が検出されることが分かっている。これら
のことから、タウの蓄積によって神経細胞死が引き起され、またそれらの神経細胞が何らかの経路で脳実質
外へと排出されるメカニズムが存在する可能性が考えられるが、いまだ未解明な点が多い。【目的】そこで
本研究では、タウの蓄積に伴う神経細胞死や脳萎縮のメカニズムを解明することを目的とした。【方法】実
験には、神経細胞にタウ凝集体が蓄積し、神経炎症および脳萎縮が生じる遺伝子改変マウス rTg4510 マウス
を用いた。陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography; PET）や核磁気共鳴画像診断（Magnetic
Resonance Imaging; MRI）及び 2 光子励起顕微鏡を用いて、認知症モデルマウスの生体脳内をマルチスケー
ルに計測し、経時的な変化を評価した。
【結果】PET 及び MRI による前脳レベルの画像解析により、タウ凝
集体に特異的に結合するトレーサー[11C]PBB3 の増加が、炎症性ミクログリアマーカーであるトランスロケ
ーター蛋白質（translocator protein；TSPO）の増加と脳萎縮に密接に関与することが示された。さらに、
2 光子励起顕微鏡による生体脳のミクロイメージングにより、タウ凝集体の新生と消失が同時に観察され、
タウ病変が脳内で短期間でターンオーバーすることが明らかになった。神経細胞とミクログリアを蛍光蛋白
で標識して 2 光子励起顕微鏡を用いて経時的に観察したところ、認知症モデルの脳内でタウ凝集体を有する
神経細胞が活性化したミクログリアに貪食され、数日後に消失する様子が捉えられた。さらに TSPO に対す
るリガンドを薬効量で投与することによりミクログリアの移動性と貪食性が有意に低下し、神経細胞の生存
率が増加を示したことから、病原性タウが沈着した神経細胞はミクログリアによって生きた状態で貪食され
て神経細胞死が引き起こされることが示唆された。また、ミクログリアの薬理学的除去により、免疫因子で
ある MFG-E8 と C1q が「eat-me」シグナルとして、タウ凝集体が蓄積した神経細胞を除去するためにミクロ
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グリアによる貪食を誘発する因子としての役割を果たすことが分かった。続いて、2 光子励起顕微鏡生体脳
イメージングにより、ミクログリアによって貪食された神経細胞が脳実質内から消えるまでの経時変化を詳
細に追跡すると、棒状のミクログリアが脳表方向に伸ばした足突起内を介して神経細胞成分を脳表面に輸送
する様子が観察された。さらに、これらの神経細胞成分を含むビーズ状の小胞が棒状ミクログリアの足突起
中から脳表の脳脊髄液中に放出された後、髄膜マクロファージに再貪食され、最終的にクモ膜下静脈中に排
泄された。この神経細胞を脳実質内から脳外へと排出する過程は、脳萎縮の進行と、血漿中のタウや Nf-L
などの神経細胞成分の濃度上昇と同時に生じた。また、ミクログリアの薬理学的除去により、脳表面へのビ
ーズ状小胞の蓄積が抑制された。
【結論】本研究では、これまで明らかになっていなかった、病原性タウ蛋
白質を有する神経細胞の神経細胞死およびその後の脳外排出を担うミクログリアとマクロファージによる
取り込み、輸送、血中への放出の一連のメカニズムの存在を明らかにした。これらのミエロイド系リレー経
路は脳実質内成分の恒常的および病的脳外排出の主要なメカニズムである可能性が示唆される。 ...