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ニトロピリジンスルフェン酸エステルを基盤とした新規ジスルフィド結合形成試薬の創製及びそれに基づく環状ペプチド合成法の開発

小林 清孝 東京薬科大学

2021.03.19

概要

ジスルフィド結合は硫黄原子間で形成される共有結合であり、天然に存在する 多くのタンパク質や一部の生物活性ペプチドでは、当該結合がシステイン（ Cys）残基間で形成される。そして、受容体やリガンドなどとの分子間相互作用に必須な高次構造を安定化させ、タンパク質や生理活性ペプチドの生物活性発現に大きく寄与する。また、当該結合により立体構造を剛直化したペプチドは、酵素消化に対して抵抗性を有する。従って、当該結合は生体分子においても重要な構造である。近年、ジスルフィド結合の特徴を活かした中分子創薬研究が開発されており 、いくつもの生理活性ペプチドが医療用医薬品として承認されている。また、分子内に複数 のジ スル フィ ド結 合 を有 する天然由来の環状ペプチドは「 Disulfide-rich peptide」として知られる。これらは生物機能探索の有用なツールのみならず、その剛直な高次構造を生かすことにより創薬ツール（ 医薬品候補化合物）としても活用されている。

ジスルフィド結合を含有する環状ペプチドの化学合成では、所望の高次構造の獲得のために、分子内での正確なジスルフィド結合の構築が重要なポイントとなる。そのため、システイン残基間のジスルフィド結合形成法の開発が長年研究されてきた。空気酸化を始めとするそれらの既存手法は、いずれも素晴らしい特徴を有しているが、完全なものではなく、高希釈条件の必要性や副反応の問題など課題が残っている。これらの課題の克服は、ジスルフィド含有ペプチドの合成化学のさらなる発展に大きく貢献できると思われる。申請者は、博士論文研究として、所属研究室にて展開されている「3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル（ Npys）基を基盤としたジスルフィドペプチド合成」に関する知見を活かし、新規ジスルフィド結合形成試薬及びそれを用いた新規環状ペプチド合成法の開発を目指した。

Scheme 1. 3-ニトロ-2- ピリジンスルフェン酸エステル誘導体の合成

1. 新規ジスルフィド結合形成試薬の創製
新規ジスルフ ィド結合形成試 薬を開発するた め、申請者は 3- ニトロ-2- ピリジンスルフェン酸エ ステル（ Npys-OR）に着目した。即ち、先ず化合物 1 を塩化スル フ リ ル に よ り 塩 素 化 し た後、塩基性条件下で各種アルコールまたはフェノールと反応させることにより、収率 20- 81%にて Npys-OR 誘導体 3a-fを合成した（ Scheme 1）。続いて、Npys-OR 誘導体のジスルフ ィ ド 形 成 能 を 評 価 す る ため、CH3CN/H2O 混合溶媒中、還元型 oxytocin（ 4） と一部の誘導体を反応させ、 oxytocin（ 5, 9 残基, ジスルフィド結合数; 1）を合成した（ Table 1）。その結果、各 Npys-OR 誘導体はジスルフィド形成能を示したが、その反応性には差が観察された。特に良好な反応性を示した誘導体はメトキシ基を有する 3a であり、当該誘導体を用いた際、ペプチド 5 の HPLC 収率は 90%であった（ Table 1, Entry 1）。その一方で、t-ブトキシ基を導入した誘導体 3d は低い値（ 29%） を示したことから、反応性の相違に関してはアルコキシ基の立体障害に主に起因すると推察される（ Table 1, Entry 4）。

次に誘導体 3a の利便性を向上させるため、固相担持型試薬の開発に着手した。一般的に高い親水性を有するペプチドの合成を指向したため、固相担体として水系溶媒と有機溶媒双方に良好な膨潤性を示すアミノメチル ChemMatrix®︎樹脂を選択し、誘導体 3a を担持させることで固相担持型試薬を開発した。これを用いたペプチド 5 の合成では、溶液中に試薬由来の副生成物が観察されなかったため、ろ過のみで所望の環状ペプチドが得られる。これらの結果から、メトキシ誘導体 3a 及び固相担持型試薬は有用なジスルフィド結合形成試薬として期待できる。

Table 1. ジスルフィド形成能の比較

2. メトキシ誘導体を用いた生理活性ジスルフィドペプチドの合成
メトキシ誘導体 3aの有用性を示すため、複雑な環状ジスルフィドペプチドのモデル合成に着手した。先ず、 oxytocin よりも長鎖ペプチドとして、α-hANP（ 28 残基, ジスルフィド結合数; 1 ） を合成し Scheme 2. 位置選択的なα-ImI (6 ) のジスルフィド結合形成た。誘導体 3a による無保護 Cys 残基間のジスルフィド結合の形成により、収率約 50%でα-hANP の合成を達成した。このことから、誘導体 3a は比較的高分子量の環状ペプチド合成にも適用できることが示唆された。また、本ペプチドは、配列中に酸化を受けやすい Met 残基を有するが、本酸化反応において、Met の酸化は観察されなかった。

続いて、申請者はα-conotoxin ImI（ 6, α-ImI, 12 残基, ジスルフィド結合数; 2）における位置選択的な分子内ジスルフィド結合形成を検討した。α-Conotoxin 類は分子内に 2 組のジスルフィド結合を有するが、架橋パターンにより生理活性が影響されるため、位置選択的なジスルフィド結合形成が必須である。本合成では、誘導体 3a による無保護 Cys 残基間のジスルフィド結合形成（ ペプチド 7 から 8 への環化） とヨウ素酸化による Acm 保護 Cys 残基間のジスルフィド結合形成（ ペプチド 8 から 6 への環化） を組み合わせることで、所望の二環性構造の構築を達成した。この結果から、誘導体 3a は遊離 SH 基に対して選択的な反応性を示す一方で、保護された SH 基や他の官能基には影響しないことが示唆された。従って、メトキシ誘導体 3a はより複雑な環状ジスルフィドペプチド合成への応用が期待できる。

3. 固相環状ジスルフィドペプチド合成法の開発及びその自動化

次に、メトキシ誘導体 3a からカルボン酸エステルを取り除いた Npys-OMe（ 9 ）を用いた研究を展開した。即ち、新規「固相」環状ジスルフィドペプチド合成法の開発と当該合成法の自動固相ペプチド合成への適用である。これにより、環状ジスルフィドペプチド合成のさらなる効率化を目指した。当該合成法は、1 ） Cys 残基側鎖 StBu 基の選択的脱保護反応と 2 ） 化合物 9 を用いた無保護 Cys 残基間の分子内ジスルフィド結合形成から成る。申請者は、oxytocin 合成をモデルとした種々の反応条件検討を実施し、化合物 9 による分子内ジスルフィド形成反応を LiCl/DMF溶媒中で行うことで、分子間反応が抑制され、良好に進行することを見出した。固相反応特有の擬希釈効果だけでは分子間反応を十分に抑制できず、DMF 中で 27%の分子間反応が観察された（ Table 2, Entry 1）。しかし、LiCl/DMF 溶媒中では分子間反応が著しく抑制 され、oligomer の生成は 2-3% に低下した （ Table 2, Entry 2 -3）。本結果から、LiCl の添加で分子間反応が 抑制され、立体的に 有利と思われる分子 内反応が優先したと 考えられる。

続いて、 申請者は前述した方法が多様 な環状ジスルフィド ペプチド合成に適用 できることを示すた め、melanin-concentrating hormone（ MCH, 19 残基, ジスルフィド結合数; 1）及びα- ImI（ 6）の固相合成に着手した。MCH 合成においても、LiCl/DMF 混合溶媒中で化合物 9 による酸化反応を実施した。ペプチド- 樹脂を脱樹脂後、逆相 HPLC での解析から、固相担体上における所望の環状ジスルフィドペプチドの構築を確認した。その後、逆相 HPLC 精製により、単離収率 22%にて MCH の合成を達成した。本結果から、中程度の鎖長をもつ環状ジスルフィドペプチドにおいても、本固相合成法が有用であることが示唆された。さらに、2 組の分子内ジスルフィド結合を有するペプチド 6 の合成では、化合物 9 による酸化とヨウ素酸化を組み合わせることで、合成中間体の逆相 HPLC 精製を行わずに、固相上での位置選択的分子内ジスルフィド結合形成を達成した。

更なる合成の効率化を図るため、本固相合成法を自動固相ペプチド合成機へ適用した。その結果、前述した oxytocin, MCH, α-ImI の完全自動合成を達成できた。これらの単離収率は、半自動合成で酸化反応に付した場合と同等の値を示したことから、本自動合成法は様々な環状ジスルフィドペプチド合成に応用可能であることが示唆された。

本研究では、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェン酸エステル（ Npys-OR） 構造を有する新たなジスルフィド結合形成試薬の開発を実施した。その結果、メトキシ基を有する誘導体 3a が良好な分子内ジスルフィド結合形成能を示すことを見出し、本構造を足掛かりに固相担持型試薬の開発にも成功した。また、4 種の環状ジスルフィドペプチドの合成を達成した。即ち、新規ジスルフィド結合形成試薬が複雑な環状ジスルフィドペプチドの合成に適用可能であることが示唆された。

Table 2. 固相上分子内ジスルフィド結合形成

さらに、化合物 9 を用いた固相環状ジスルフィドペプチド合成法を開発し、当該合成法を自動固相ペプチド合成機に適用させることにも成功した。これらの結果より、申請者が開発したジスルフィド結合形成試薬及びそれを用いたペプチド固相合成法は、ペプチド化学のみならず、薬学研究、創薬研究、ケミカルバイオロジー研究への貢献が期待される。

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