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シェーグレン症候群におけるM3ムスカリン作動性アセチルコリン受容体反応性Th17細胞の解析

安部, 沙織 筑波大学 DOI:10.15068/0002000894

2021.08.03

概要

2.1. シェーグレン症候群（Sjögren’s syndrome：SS）の臨床的特徴と課題
シェーグレン症候群（Sjögren’s syndrome：SS）は、唾液腺、涙腺の慢性炎症を特徴とする原因不明の⾃⼰免疫疾患であり［1］、国の難病に指定されている。基本的には唾液腺、涙腺の慢性リンパ球性炎症による乾燥症状が主症状となるが、⼀部の患者においては乾燥症状のみでなく全⾝性の何らかの臓器病変や検査値異常を⽰すことが知られている［2］。関節リウマチや全⾝性エリテマトーデスに合併することも知られ、他の膠原病の合併がみられない⼀次性 SS（primary Sjögren’s syndrome：pSS）と他の膠原病に合併する⼆次性 SS として⼤別されている。本邦の患者数は約 68,000 ⼈であり、平均年齢は 60.8±15.2 歳、男性/⼥性の⽐率は 1/17.4 と⼥性に多い疾患である。現在の治療法としては、病因や発症機序が完全に解明されていないために、ドライアイに対しては点眼療法、涙点プラグ挿⼊術など、そして⼝腔乾燥症に対しては M3R (M3 Muscarinic acetylcholine receptor: M3R)アゴニスト、⼈⼯唾液などといったような乾燥症状に対する継続的な対症療法が主となっている。効果的な根治療法は未確⽴であり、疾患特異的な治療法の確⽴が重要課題である。

2.2 SS の病態と CD4+ T 細胞の役割
SS では外分泌腺へのリンパ球浸潤に加えて、リウマトイド因⼦が 50%以上、抗核抗体が約 80%以上の症例で陽性となり、他にも抗 SS-A/Ro、SS-B/La 抗体をはじめとして抗 M3R 抗体、抗フォドリン抗体など多彩な⾃⼰抗体産⽣が認められる［3］。免疫組織学
的には唾液腺炎の炎症初期に CD4 陽性 T 細胞の浸潤を優位に認め、病期が進展するとリンパ球浸潤の進展と共に B 細胞の割合が増加する［4］ことが知られている。また浸潤 CD4 陽性 T 細胞サブセットのうち、1 型ヘルパーT 細胞（Th1 細胞）、濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh 細胞）、そして近年 17 型ヘルパーT 細胞（Th17 細胞）の関与が明らかにされており［5］、⼀次性 SS（primary SS：pSS）患者の唾液腺において CD4+ T 細胞におけるインターロイキン 17（interleulkin-17：IL-17）の増加が報告されている［6］。末梢⾎中においても CD4+CD45RA-Foxp3-CXCR5-CXCR3-CCR4+CCR6+で定義された Th17 細胞の割合が、中等度以上の疾患活動性を呈する pSS 患者群で健常⼈と⽐較し有意に増加しており、末梢⾎中の循環 Th17 細胞と疾患活動性の関与が⽰唆されている［7］。ただし、依然としてこれら Th17 細胞の役割、および抗原特異性に関しては不明な点が多い。

⼀⽅、唾液腺浸潤 T 細胞の T 細胞受容体（T cell receptors：TCR）レパトワ解析により、特定の T 細胞クローンの増加が⽰され、SS の病態として⾃⼰抗原特異的な T 細胞の関与が⽰唆されている［8］。近年のゲノムワイド関連解析（genome-wide association study：GWAS）でもヒト⽩⾎球抗原（human leukocyte antigen：HLA）を含むヒト主要組織適合性複合体（major histocompatibility complex：MHC）が疾患感受性遺伝⼦として報告されており［9、 10］、HLA により提⽰された⾃⼰抗原と特異的な TCR による相互作⽤が pSS の病態に深く関わっている可能性が⽰唆されている。さらに CD4 陽性 T 細胞サブセットに関連した報告としては、pSS 患者における唾液腺浸潤 Th17 細胞のシングルセル解析により抗原特異性を決定する重要な部分である相補性決定領域(Complementarity determining region: CDR) 3α 領域の偏りを認めることが⽰され［11］、抗原特異的な Th17 細胞のクローナルな増殖が⽣じている可能性が考えられる。ではこの様な抗原特異的 T 細胞が認識する⾃⼰抗原は何なのか？SS における⾃⼰抗原の候補は既に複数知られており、これまでに Ro/SS-A52kD タンパク、HSP10/60、αアミラーゼが同定されている［12］が、未だ⾃⼰反応性 T 細胞の病態形成における役割については結論が得られていない。

2.3. M3 ムスカリン作動性アセチルコリン受容体
M3 ムスカリン作動性アセチルコリン受容体 (M3 Muscarinic acetylcholine receptor: M3R)は近年報告された SS 患者における⾃⼰抗原の候補の中の⼀つである［13］。ムスカリン受容体は 7 回細胞膜貫通構造を持つ G 蛋⽩共有型受容体であり、4 つの細胞外領域（N 末端領域、第 1、第 2、第 3 細胞外ループ）と 7 つの膜貫通領域を有する（図 1A.）。5 種類のサブタイプ（M1R-M5R）が存在することが知られており［14］、その中でも M3R は SS の主たる標的臓器である外分泌腺に⾼発現し、唾液・涙液分泌に重要な役割を果たす［3］。M3Rのアゴニストであるアセチルコリンが M3R に結合すると、M3R が活性化し、G タンパク、ホスホリパーゼ C、inositol1、4、5-triphosphate（IP3）および IP3 受容体を介して細胞内 Ca濃度上昇を引き起こす。そして、その結果として唾液分泌が⽣じることが知られている（図 1B.）［3］。

2.4. SS における M3R に対する⾃⼰免疫応答
M3R に対する⾃⼰免疫応答としては、当研究室における先⾏研究において、SS 患者の末梢⾎中に M3R の 4 細胞外領域に対する抗 M3R 抗体が存在すること［15］、および M3R 反応性 IFN産⽣ Th1 細胞の存在が報告されていること［16］から、SS 病態における M3R 抗原への⾃⼰免疫応答の関与が⽰唆されている。マウスモデルにおいても、M3R に対する⾃⼰免疫応答により SS 類似の唾液腺炎が発症することが確認され ［17］、その病態として M3R 反応性 Th1 細胞、および Th17 細胞が唾液腺炎の発症に関与することが明らかとなった［18, 19］。

これらの当研究室における先⾏研究の結果から、M3R に対する⾃⼰免疫応答が SS の病態に関与すること、そして M3R 反応性 Th1 細胞、Th17 細胞が唾液腺炎の発症に関与することが⽰唆されるが、これまでに SS 患者において M3R 反応性 Th17 細胞の存在は未だ報告がない。

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参考文献

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