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皮膚T細胞リンパ腫におけるCD137リガンドの役割

上條, 広章 東京大学 DOI:10.15083/0002002473

2021.10.15

概要

菌状息肉症とセザリー症候群は、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の代表的な疾患であり、両者は同一スペクトラム上の疾患と考えられている。菌状息肉症は、典型的には紅斑から始まり、局面が時にみられ、進行すると腫瘤性病変を形成する。さらに進行するとリンパ節や末梢血中、内臓臓器にも腫瘍細胞が進展することもある。一方、セザリー症候群は紅皮症、表在リンパ節腫大、末梢血中の異型リンパ球を特徴とする。進行した菌状息肉症とセザリー症候群は非常に予後が悪く、既存の治療のいずれも予後を大きく改善できていない。それ故、CTCLの病態生理の解明と、それに基づく既存の治療とは異なる機序を標的とした新規治療薬の開発が切に望まれている。

　CD137は、活性化T細胞やナチュラルキラー細胞(NK細胞)の表面に発現する腫瘍壊死因子スーパーファミリーの一つであり、CD137からのシグナルによりT細胞やNK細胞の増殖や生存、サイトカイン産生が促進され、抗腫瘍免疫応答が促進される。これを利用した抗CD137アゴニスト抗体は、CD8陽性T細胞やNK細胞の活性化を介した抗腫瘍効果もつ。一方、CD137のリガンドであるCD137リガンド(CD137L)は抗原提示細胞の表面に発現している。CD137LはCD137受容体に刺激シグナルを伝達するとともに、CD137Lシグナルが抗原提示細胞自身にも伝達され、細胞接着やサイトカイン産生、活性化マーカーの発現、細胞生存の促進に関与することが報告されている。また興味深いことに、CD137Lは悪性腫瘍において腫瘍細胞上に発現し、腫瘍の進展に有利に働いていることが報告されている。特にホジキンリンパ腫や白血病を含めた血液系悪性腫瘍では、腫瘍細胞にCD137とCD137Lが共発現しており、腫瘍細胞間のCD137-CD137L相互作用が腫瘍増殖を促進していることがわかっている。これらの事実からCD137-CD137L相互作用は腫瘍免疫応答だけでなく腫瘍の進展にも大きく関わっており、それ故、CD137-CD137L相互作用を阻害することで悪性腫瘍の治療に利用することができる可能性が考えられる。CTCLについては、T細胞性腫瘍であることから予想されるように、菌状息肉症の腫瘍細胞においてCD137が発現していることが報告されている。一方で、CD137Lの発現に関して検討した報告はない。今回、申請者はCD137、CD137LがCTCLの新たな治療ターゲットとなるか解明するためにそれらのCTCLにおける発現・役割について検討した。

　最初にセザリー症候群患者と健常人の末梢血単核細胞を回収しフローサイトメトリーにて細胞表面におけるCD137LとCD137の発現を解析した。セザリー症候群患者末梢血において、腫瘍細胞と考えられるCD4+CD7-T細胞はCD137LとCD137を共に発現し、一方でCD4+CD7+T細胞やCD8+T細胞の大部分はCD137のみを発現していた。また、健常人末梢血中のCD4+T細胞やCD8+T細胞はCD137Lをほとんど発現していなかった。ヒトCTCL細胞株であるHut78細胞、MyLa細胞、HH細胞、SeAx細胞、MJ細胞やマウスT細胞リンパ腫細胞株であるEL-4細胞もCD137LとCD137をともに発現していた。CTCL病変皮膚組織を用いた免疫組織染色を行ったところ、病変部皮膚においてもCD137Lが一部の腫瘍細胞に発現していることがわかった。また、CTCL患者の病変皮膚を用いた定量リアルタイムPCR法でも、CTCL病変部では健常人皮膚と比較しCD137LとCD137 mRNA発現量が有意に上昇していることを見出した。さらにCTCL病変部においてCD137LとCD137 mRNA発現量は正相関しており、Kaplan-Meier生存分析にてCD137L mRNA発現量が高値である群では疾患関連生存率が有意に低かった。以上のように、CTCL腫瘍細胞はCD137LとCD137を共発現しており、病変部CD137LmRNA発現量は疾患関連死亡率と相関していることがわかり、腫瘍細胞におけるCD137Lの過剰発現がCTCLの進展に関与している可能性が示唆された。

　CTCL細胞におけるCD137-CD137L相互作用の機能を評価するため、申請者らはそれぞれの中和抗体を使用しそれらの相互作用を阻害することとした。抗CD137中和抗体と抗CD137L中和抗体はCTCL細胞株、EL-4細胞、セザリー患者末梢血中のCD4+CD7-T細胞の増殖能を有意に阻害した。生存能に関しては、抗CD137L中和抗体はCTCL細胞株やEL-4細胞のアポトーシスを誘導した。腫瘍播種モデルを用いて抗CD137L中和抗体のin vivoでの効果を評価したところ、抗CD137L中和抗体は免疫不全マウスにおけるHut78細胞やHH細胞の腫瘍形成を有意に抑制し、さらにC57BL/6マウスにおいてもEL-4細胞による腫瘍形成を抑制した。以上の結果から、CD137-CD137L相互作用を阻害することでCTCL細胞において、生存、増殖、腫瘍形成が抑制されることがわかった。

　樹状細胞においてCD137LシグナルがCXCR4の発現を上昇させることが報告されているため、CD137-CD137L相互作用がCTCL腫瘍細胞においてCXCR4の発現を誘導しているか検討した。Hut78細胞とMyLa細胞において抗CD137L中和抗体はCXCR4のmRNA発現と細胞表面での発現を有意に低下させ、細胞遊走アッセイによりCXCL12/CXCR4を介した細胞遊走が抑制されていることがわかった。以上の結果から、CD137-CD137L相互作用を阻害することによりCXCR4の発現を低下させ、CXCL12に対する細胞遊走が抑制されることがわかった。

　次にCD137-CD137L相互作用により細胞内シグナル、抗アポトーシスタンパクの解析を行った。ウエスタンブロット、細胞内フローサイトメトリーによって抗CD137L中和抗体は、Hut78細胞とMyLa細胞において、リン酸化AKT、リン酸化ERK1/2、リン酸化p38MAPK、リン酸化JNKの発現を低下させた。また抗CD137L中和抗体は、抗アポトーシスタンパクであるBcl-2とリン酸化Badの発現を低下させた。以上の結果から、抗CD137L中和抗体は様々な細胞内シグナルのリン酸化や抗アポトーシスタンパクの発現を抑制することがわかった。

　CD137-CD137L相互作用がCTCL腫瘍細胞において、細胞増殖、生存、CXCR4を介した遊走をそれぞれ促進しているかをさらに詳細に検討するため、CD137Lに対するCRISPR-Cas9 single-guided RNAによりHut78細胞におけるCD137L発現をノックダウンした。CD137Lをノックダウンすることにより、細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された。CD137LをノックダウンしたHut78細胞ではAKT、ERK1/2、p38MAPK、JNKのリン酸化が抑制されていた。NSGマウスを用いた腫瘍播種モデルにおいて、CD137LをノックダウンしたHut78細胞では腫瘍形成が有意に抑制されていた。このように、CD137Lノックダウンによって、AKT、ERK1/2、p38MAPK、JNKのリン酸化抑制を介し、細胞増殖能・生存能の抑制がみられた。

　CD137Lの過剰発現がCTCL腫瘍細胞において確認でき、CTCLの進展に重要な役割を担っている可能性が考えられたため、次に申請者らはCD137Lの過剰発現を誘導している転写因子を検索した。ヒトCD137L遺伝子のプロモーター領域を転写因子検索ツール(Tfsitescan, http://www.ifti.org/Tfsitescan/; JASPAR, http://jaspar.genereg.net/)を用いて解析を行った。CD137Lプロモーター領域に結合する転写因子の候補の中から、セザリー患者腫瘍細胞において健常人と比較しmRNAでの過剰発現が報告されている転写因子GATA6に注目した。CTCL患者病変皮膚組織を用いた免疫組織染色により、CTCL腫瘍細胞はGATA6を過剰に発現していることが確認できた。CTCL病変皮膚組織ではGATA6mRNA発現量も同様に上昇し、GATA6とCD137LmRNA発現量は有意に正の相関がみられた。またウエスタンブロットにより、セザリー症候群患者PBMCおよびCTCL細胞株では健常人PBMCに比べGATA6の発現が上昇していた。次に転写因子GATA6が直接CD137Lの転写に関与しているか検討を行った。ChIPアッセイを行い、GATA6がCD137Lのプロモーター領域(転写開始点から上流345/152bp領域)に結合することが確認でき、またHEK293細胞を用いたルシフェラーゼアッセイにより、GATA6を過剰発現させると用量依存的にCD137Lの転写活性が増加した。shRNAを用いてHut78細胞とMyLa細胞におけるGATA6発現をノックダウンしたところ、CD137Lの発現が低下し、またさらにCXCR4発現も低下していた。またGATA6ノックダウンにより、細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された。またNSGマウスを用いたマウス腫瘍播種モデルにおいて、GATA6をノックダウンしたHut78細胞では腫瘍形成が有意に抑制されていた。以上の結果から、CTCL細胞で過剰発現しているGATA6は直接CD137Lの転写を制御し、CD137Lの過剰発現に関与していることがわかった。

　次に申請者らはCTCL腫瘍細胞において、GATA6の過剰発現がエピジェネティック制御によって引き起こされているかどうか検討した。最初にCTCL細胞株をDNAメチル化阻害薬である5-azaとヒストン脱アセチル化阻害酵素阻害薬であるFK228で刺激したところ、GATA6の発現が上昇した。またCTCL細胞株において、GATA6プロモーター特定領域のCpGアイランドは非メチル化しており、一方で健常人由来の正常CD4+細胞では大部分がメチル化していた。さらにChIPアッセイにより、GATA6プロモーター特定領域におけるヒストンH3とH4は、健常人由来の正常CD4+細胞と比較しCTCL細胞株でよりアセチル化がみられた。以上の結果から、DNA非メチル化とヒストンアセチル化といったエピジェネティック制御によってGATA6がCTCL腫瘍細胞において過剰発現していることがわかった。

　要約すると、CTCL腫瘍細胞ではCD137に加え、CD137Lが異所性に過剰発現していた。腫瘍細胞同士のCD137-CD137L相互作用を阻害することにより細胞増殖能や生存能、CXCR4を介した遊走能、in vivoでの腫瘍形成能が低下した。またCD137Lを中和し阻害することで、AKT、ERK1/2、p38MAPK、JNKのリン酸化が阻害され、抗アポトーシスタンパク(Bcl-2とリン酸化Bad)も低下した。さらにDNA非メチル化とヒストンアセチル化というエピジェネティックな制御により過剰発現していた転写因子GATA6が直接CD137Lの転写を正に制御していた。これらの結果から、GATA6/CD137Lの経路やCD137-CD137L相互作用は、腫瘍細胞の増殖、生存、遊走を促進することでCTCLの腫瘍形成に重要な役割を担っており、それ故、CTCLに対する有望な治療ターゲットとなりうることが示唆された。

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