論文の公開元へClinical Significance of PRKCI Gene Expression in Cancerous Tissue in Patients With Gastric Cancer
概要
1. 序論
近年，胃癌診療における新たな診断方法，手術方法及び化学療法などが開発され，胃癌の治療成績は向上してきている．しかし，依然として進行胃癌の予後は悪く，再発率も高い．治療成績の向上のためには集学的治療が不可欠であり，そのうちのひとつにバイオマーカーを用いた個別化治療が挙げられる．
Protein kinase c iota (PKCι) はセリン/スレオニンキナーゼの一つであり，細胞の増殖，遊走，転移，血管新生，アポトーシスへの抵抗に関与するとされている(Reyland et al., 2009; Rosse et al., 2010)．また，様々な癌において PKCιタンパクや PRKCI 遺伝子が高発現している事が報告されており，予後予測因子としての重要性も報告されている（Murray et al., 2011）．そこで今回，われわれは胃癌手術症例における PRKCI 遺伝子発現の臨床的意義について検討した．
2. 対象と方法
対象は 2002 年から 2012 年に横浜市立大学附属病院外科治療学，横浜市立大学附属市民総合医療センター消化器病センター，神奈川県立がんセンター消化器外科の３施設で手術治療を施行した胃癌症例 398 例とした．胃癌組織および近接正常胃粘膜の凍結検体より mRNA を抽出して PRKCI mRNA の相対発現量を real-time RT PCR 法を用いて測定した．胃癌と正常粘膜における PRKCI mRNA の発現や，PRKCI mRNA の発現と臨床病理学的因子および生存率との関係について検討した．
3. 結果
PRKCI mRNA は近接正常胃粘膜と胃癌組織における発現量に，差を認めなかった（p=0.273）． PRKCI mRNA の発現量を最大カイ二乗検定で求めたカットオフ値（2.83）で高発現群と低発現群の 2 群に分類し，臨床病理学的因子との関係について検討すると，PRKCI 高発現群で腫瘍径が大きい傾向がみられた（p=0.064）． PRKCI 高発現群は低発現群と比較し，5 年生存率は有意に不良 (p=0.016)であり，多変量解析においても独立した予後不良因子となった(HR 1.45 , 95%CI：1.03-2.04, p=0.031)．
4. 考察
胃癌症例において PRKCI mRNA の発現を比較した所，正常胃粘膜組織と癌組織において mRNA の発現量に差は認められなかった (p = 0.273)．これまで膵癌や前立腺癌において PRKCI mRNA が正常組織と比較し高発現していることが報告されている（Scotti, et al., 2010; Ishiguro, et al., 2009）．一方，膠芽腫や膀胱癌においては正常組織と PRKCI の発現量に差はなかったと報告されている(Lee et al., 2006; SanChez-Carbayo et al., 2006)．
また，PRKCI mRNA の発現と臨床病理学的因子との関連性について検討したところ，腫瘍径 (p=0.064)と Stage 分類(P=0.065)との関連が示唆された．Kashihara et al. （2015）は，胃癌 28 症例において，PRKCI 高発現と深達度（p<0.05），Stage 分類（p<0.05），腹膜播種（p<0.05）との関連を報告している．
予後との関連では，PRKCI 高発現群は低発現群と比較し，有意に予後不良であった（p=0.016）．加えて，多変量解析の結果，PRKCI 遺伝子高発現は予後不良因子として選択された（p=0.031）． 現在まで，胃癌(Kashihara et al., 2015)，肺癌（Regala, et al., 2005），卵巣癌（Weichert, et al., 2003）などの癌腫において PRKCI 高発現群が低発現群と比較し，有意に予後不良であることが報告されており，われわれの結果と同様であった．
本研究において，胃癌術後症例における PRKCI 遺伝子の発現は予後予測因子として有用である可能性が示唆された．しかしながら胃癌組織の PRKCI 高発現が予後不良に関与するメカニズムについて，本研究では明らかになっていない．これまでの報告からは，PKCιの上流に存在する EGFR，ERBB2 及び MET を介する RAS の活性化により，PRKCI 遺伝子発現が亢進し，下流に存在する NFκβ経路や Par6-Rac1 経路が活性化することで，癌細胞に対し増殖能，血管新生，上皮間葉転換及び抗アポトーシス作用をもたらすことが考えられ，結果として PRKCI 高発現が予後不良となる可能性が推察された．
