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TGF-β1誘導上皮間葉移行におけるROS-Nrf2経路とNotchシグナルの役割の検討

矢﨑, 海 筑波大学 DOI:10.15068/0002005638

2022.11.24

概要

1. 上皮間葉移行（Epithelial Mesenchymal Transition, EMT）
　EMTは、上皮細胞が細胞極性と細胞間接着を失い、浸潤性、遊走性といった間葉系細胞の表現型を獲得する細胞プロセスであり(1)、胚発生や創傷治癒などの発生学・生理学的プロセス、ならびに癌や臓器線維症などの病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす(2)(Fig.1)。様々なサイトカインや成長因子、低酸素環境などがEMTを誘導するが、中でも細胞の分化、増殖、アポトーシスに関与する多機能サイトカインであるTGF-β1はEMTを強力に誘導する(3)。
　TGF-β1で誘導されるEMTは、Snail、ZEB、およびbHLHファミリーなどの転写因子により媒介される。これらの転写因子は、上皮細胞のマーカー遺伝子の発現を抑制し、逆に間葉系細胞のマーカー遺伝子の発現を増強させる(4)。肺胞上皮細胞では、Snailファミリーの転写因子であるSnai1、Snai2が、TGF-β1誘導EMTに関与している(3)。これらの転写因子の発現は、特発性肺線維症患者の肺胞上皮細胞でも確認され、Snailを介したEMTの病態への関与が示唆される(3)。また肺腺癌から樹立した細胞であるA549においても、TGF-β1にてEMTが誘導され(3,5)、EMTの確立したモデルとして広く用いられている。

2. NotchシグナルとTGF-β1誘導EMT
　Notchシグナルは細胞同士の直接的な接触により活性化されるシグナル経路である。哺乳類では、4つの受容体(Notch1–4)と5つのリガンド(Delta-like ligand 1、3、4、およびJagged 1、2)が存在する(6)。Notch受容体は膜貫通型タンパク質であり、リガンドと結合したNotch受容体はプロテアーゼとγセクレターゼにより切断され、細胞膜からNotch細胞内ドメイン(Notch intracellular domain, NICD)が遊離する(Fig.2)。NICDは核内へ移行し、転写制御因子RBP-J/CSLおよびコアクチベーターと複合体を形成し、標的遺伝子の転写を誘導する(Fig.2)。Notchシグナルの機能は細胞の種類や文脈に依存しており、恒常性維持や細胞の運命決定において重要な役割を担っている(7)。
　我々の研究室は、TGF-β1誘導EMTにおいてNotchシグナルが重要な役割を担うことを報告した(8)。A549細胞において、TGF-β1はJagged1、Notch2、Notch4の発現を増加させるとともに、Notchシグナルを活性化させ、Snai1転写の直接的な活性化を通してEMTを誘導していた(Fig.3A,3B)。一方、Notch4はTGF-β1未刺激下では発現レベルが低く、TGF-β1誘導EMTにおいて特異的な役割を担う可能性が示唆された(Fig.3B)。しかし、TGF-β1によるNotchシグナル活性化の分子メカニズムは不明のままであった。

3. 活性酸素種(ReactiveOxygenSpecies,ROS)とNrf2による酸化ストレス応答
　ROSは、外因性または内因性の供給源に由来する、反応性の高い化学中間体である。ROSにて誘発された酸化ストレスは、生体分子に損傷を与え、慢性炎症や腫瘍形成を引き起こし得る(11)。Nrf2(nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2)は、酸化ストレスに対する細胞防御を担う塩基性ロイシンジッパー型転写因子である。通常環境下において、Nrf2はユビキチンE3リガーゼのアダプター分子であるKeap1(kelch-like ECH-associated protein 1)と結合して、細胞質内に存在している(Fig.4)(12)。この状態のNrf2はユビキチン化修飾を受け、プロテアソームにより分解される。酸化ストレス下では、Nrf2はKeap 1から解除されることで分解を免れ、核内へ移行する(13)。活性化したNrf2は、標的遺伝子のプロモーター領域にある抗酸化応答配列(anti-oxidant responsive element, ARE)へ結合し、それらの転写を誘導する(Fig.4)。標的遺伝子には抗酸化酵素や解毒代謝酵素などが含まれ、その働きによって細胞の恒常性が維持されている。

4. ROSの細胞内シグナル伝達物質としての役割
　前述の酸化ストレス誘発とは別に、近年、シグナル伝達物質としてのROSの役割が注目されている(14,15)。TGF-βシグナル伝達系においても、TGF-β1により産生されたROSがセカンドメッセンジャーとして機能することが報告されている。肺胞上皮細胞(9)やA549細胞(10)を含めた様々な細胞において、TGF-β1はNADPHオキシダーゼ4(NOX4)の発現増加を介してROSを産生させる。TGF-β1が誘導する線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化や細胞外マトリックス産生の亢進において、ROSはTGF-βシグナルで重要な役割を担うSmadの活性化に必要であった(16,17)。またTGF-β1により誘導される肝細胞のアポトーシスでは、ROSはアポトーシスの調節因子であるカスパーゼ3を活性化させていた(18)。しかし、TGF-β1誘導EMTにおけるROS産生の有無、シグナル伝達物質としてのその役割、は不明である。
　近年、Nrf2とNotchシグナルのクロストークの重要性が、肝臓の組織再生(19)や気道基底細胞の恒常性維持(20)において報告されている。Nrf2はNotch1プロモーター上のAREを認識し、Notch1の転写制御を通してNotchシグナルの活性を調節していた(19)。TGF-β1誘導EMTで重要な役割を担うNotch関連分子の中では、Notch4においてのみ、プロモーターにAREとなりうる配列が確認される。しかし、TGF-β1によるNrf2の活性化の有無、Nrf2がNotch4の転写とNotchシグナルに及ぼす影響は不明である。

5. 小括
　EMTは癌や臓器線維化の進展に寄与する。TGF-β1で誘導されるEMTでは、活性化されたNotchシグナルが重要な役割を担うが、Notchシグナル活性化の分子メカニズムはまだ明らかになっていない。
　TGF-β1により産生されたROSはシグナル伝達物質としても機能しうる。またROSにて活性化されたNrf2は、Notchシグナルとのクロストークを通して、重要な細胞機能を担う可能性がある。しかし、TGF-β1が誘導するA549細胞のEMTにおいて、TGF-β1によるROS-Nrf2活性化の有無、これがNotchシグナルやEMTへ及ぼす影響については明らかになっていない。

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第 1 章 参考文献

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