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大学・研究所にある論文を検索できる 「Glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrialを介したリゾホスファチジン酸合成は急性骨髄性白血病のミトコンドリアダイナミクスを制御する」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

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Glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrialを介したリゾホスファチジン酸合成は急性骨髄性白血病のミトコンドリアダイナミクスを制御する

入船, 秀俊 IRIFUNE, Hidetoshi イリフネ, ヒデトシ 九州大学

2023.10.31

概要

九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository

GPAM mediated lysophosphatidic acid synthesis
regulates mitochondrial dynamics in acute
myeloid leukemia
入船, 秀俊

https://hdl.handle.net/2324/7165090
出版情報:Kyushu University, 2023, 博士(医学), 課程博士
バージョン:
権利関係:Creative Commons Attribution International

氏 名:

入船 秀俊

論文名:

GPAM mediated lysophosphatidic acid synthesis regulates mitochondrial
dynamics in acute myeloid leukemia
(Glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrialを介したリゾホスファチ
ジン酸合成は急性骨髄性白血病のミトコンドリアダイナミクスを制御する)

区 分:



論 文 内 容 の 要 旨

 近年、急性骨髄性白血病(AML)などの悪性腫瘍において特異的代謝が重要な役割を果たすことが報
告されている。我々はAMLに特異的な新規の代謝経路及び治療標的を同定するため患者由来のAML細胞
あるいは臍帯血などの正常造血幹前駆細胞から代謝物質を抽出し、116種類の代謝物質の網羅的なスク
リーニングを行った。その結果、AML細胞では正常造血幹前駆細胞と比較して、細胞内に含まれるグリ
セロール3-リン酸(G3P)の量が少ないことが分かり、AML細胞におけるG3P代謝の特異性が示唆され
た。
 G3Pは脂質代謝の律速酵素であるGlycerol-3-phosphate acyltransferase(GPAT)の働きによりトリ
アシルグリセロールやリン脂質の前駆物質であるリゾホスファチジン酸(LPA)へと変換される。この
GPATには4つのアイソザイムが存在するが、AML細胞ではGlycerol-3-phosphate acyltransferase,
mitochondrial(GPAM)が正常血液細胞と比較して高発現していた。さらにAML細胞におけるGPAMの遺
伝子発現をshort hairpin RNAを用いてノックダウンすることにより、AML細胞の増殖がin vitro/in
vivoいずれにおいても抑制された。
 GPAMはミトコンドリア外膜に局在しており、ミトコンドリアの融合・分裂(ミトコンドリアダイナ
ミクス)や酸化的リン酸化(OXPHOS)、活性酸素種(ROS)の調整に関与している。AML細胞において
GPAMをノックダウンすることでミトコンドリアの分裂が誘導される結果、OXPHOSによるATP産生が減少
し、一方でROSが増加した。GPAMの特異的阻害薬であるFSG67をAML細胞に対して投与した場合もGPAMを
ノックダウンした場合と同様に、AML細胞のミトコンドリアダイナミクスが変化し、OXPHOSが抑制され
る結果として、in vitro/in vivoいずれにおいても高い抗白血病効果が認められた。そしてGPAMの
ノックダウンやFSG67投与による抗白血病効果およびミトコンドリア代謝の変化は、GPAMによってG3P
から合成されるLPAを外因性に投与することでレスキュー可能であった。
 一方で、FSG67は正常造血細胞に対してはin vitro/in vivoいずれにおいてもAML細胞と比較して与
える影響が限定的であった。
 以上よりGPAMを介したLPAの合成がAML特異的なミトコンドリア代謝を制御しており、AMLにおける新
規の治療標的となり得る可能性が示された。

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IRIFUNE et al.

S U P P O R T I N G I N FO R M AT I O N

Additional supporting information can be found online in the

Supporting Information section at the end of this article.

How to cite this article: Irifune H, Kochi Y, Miyamoto T, et al.

GPAM mediated lysophosphatidic acid synthesis regulates

mitochondrial dynamics in acute myeloid leukemia. Cancer

Sci. 2023;00:1-12. doi:10.1111/cas.15835

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