新規ケミカルスペースの開拓を指向した八員環縮環インドール及びスピロ環状ペプチドの合成研究

概要

新規ケミカルスペースの開拓を指向した
八員環縮環インドール及びスピロ環状ペプチドの合成研究

２０２２

山口 亞由太

目次
序論 .................................................................................................................................................. 1
参考文献 .................................................................................. 5

第一章 金触媒による八員環縮環インドール/プロペラン型インドリンの選択的構築法の開発と
新規 IDO1 阻害剤創製への応用 ..................................................................................................................7
第一節 研究背景 .......................................................................... 7
第二節 金触媒による八員環縮環インドール/プロペラン型インドリンの選択的構築法の開発 ....... 10
第三節 新規八員環骨格を有する IDO1 阻害剤の構造活性相関研究 .............................. 20
第四節 小括 ............................................................................. 24
実験項 ................................................................................... 25
参考文献 ................................................................................. 60

第二章 スピロ環状ペプチド Microvionin の合成研究 ........................................................................... 63
第一節 研究背景 ......................................................................... 63
第二節 選択的な遠隔位 C-H 官能基化を鍵とした labionin、avionin 前駆体合成法の確立 ............ 69
第三節 小括 ............................................................................. 80
実験項 ................................................................................... 81
参考文献 ................................................................................. 96

総括 ................................................................................................................................................ 98

論文目録 ................................................................................................................................................... 100

謝辞 ............................................................................................................................................... 101

序論
医薬品シード化合物の枯渇に伴い、低分子創薬の難易度が上昇している中で、新規ケミカルスペース
の開拓は重要な課題である 1。従来、メディシナルケミストリーにおいては、sp2 炭素を中心として構成さ
れた平面性の高い（ヘテロ）芳香環化合物を利用する傾向にあった 2–4。
（ヘテロ）芳香環は、骨格合成や
置換基変換の容易さから魅力的な化合物群である一方、その物理化学的性質の悪さが創薬展開への障壁
となる場合が多くある。例えば、平面性の高い分子は π-π 相互作用によってパッキング構造を形成し、医
薬品としての水溶性が不十分になることがある

。また、平面性の高い分子は、分子形状の多様性に制

5–7

限があるため、標的分子との相互作用の数が限定される可能性がある。これらを踏まえ、近年では sp2 炭
素を中心とした平面構造から抜け出し、sp3 炭素を豊富に含む三次元的な広がりを有する化合物を利用す
ることで優れた化合物を導出しようとする試みが積極的に行われている 8-10。三次元的な化合物を利用す
ることで分子の構造多様性が増し、創薬研究における重要なパラメーターの向上が期待できる。しかし
ながら、sp2-sp2 クロスカップリング反応などにより容易に合成・修飾可能な従来の（ヘテロ）芳香環を含
んだ低分子化合物と比較して、sp3 炭素を豊富に含む化合物の合成難易度は高く、これら化合物の効率的
な合成法の開発が求められている。このような背景のもと、著者は三次元的な骨格を有する化合物とし
て、「中員環」と「スピロ環」に着目し、その合成研究を行った。
① 中員環骨格について
中員環は特徴的な三次元構造を有する骨格である。中員環を化合物に組み込むことで類似の非環状分
子や他のサイズの環と比べて受容体への結合親和性や経口バイオアベイラビリティ、膜透過性の向上に
つながることがしばしばある 11-16。実際に、中員環を有する医薬品もいくつか承認されており（Figure 1）
17、創薬化学における有望な骨格であるといえる。

Figure 1. Recent Approved Drugs Including Medium-Sized Ring

1

そのような魅力的な特性を有するのにもかかわらず、中員環は創薬スクリーニングの化合物ライブラ
リーにほとんど含まれておらず、現在の医薬品の中でも中員環を有する化合物は限られている。この要
因の一つとして、中員環は合成の難易度が高いことが挙げられる。中員環は大きな歪みエネルギー持つ
とともに、エントロピー的な要因からも一般的に合成が困難であり、その効率的な構築法の開発が求め
られている 18,19。以上を踏まえ、第一章では IDO1 阻害活性を有する八員環縮環インドールの効率的な合
成法の開発とその活性評価に取り組んだ。以下にその概略を述べる。
金触媒による八員環縮環インドール/プロペラン型インドリンの選択的構築法の開発（第一章第二節）
ジイン構造を有するアニリン誘導体を基質とする金触媒を用いた連続環化反応により、八員環縮環イ
ンドールを効率的に構築する手法を開発した。さらに、反応条件の違いによって sp3 性の高い骨格である
プロペラン型インドリンを選択的に得られることを見出した（Scheme 1）。本反応は金属配位子（リガン
ド）または溶媒の選択によって同一の基質から二つの異なる化合物を作りわけることが可能である。

Scheme 1. Controllable Formation of Eight-Membered Ring-Fused Indoles and Propellane-Type Indolines via GoldCatalyzed Cyclization.
新規八員環骨格を有する IDO1 阻害剤の構造活性相関研究（第一章第三節）
著者が所属する研究室の化合物ライブラリーのスクリーニングで見出された八員環骨格を有する新規
IDO1 阻害剤の構造活性相関研究を行った。第一章第二節で開発した反応を用いて各種誘導体を合成し活
性評価を行った結果、活性発現に重要な置換基の情報が得られ、スクリーニングヒット化合物と同等の
活性を有する化合物を見出した（Figure 2）
。

Figure 2. Structure-Activity Relationship Study of Eight-Membered Ring-Fused Indoles

2

② スピロ環骨格とペプチドへの応用について
スピロ環骨格は四置換炭素を中心とした二つの環からなる三次元性の高い骨格である。近年、sp3 炭素
豊富な三次元的な化合物を利用する重要性が認識され始めてから、医薬品化学においてスピロ環骨格が
利用されるようになっている（Figure 3）17,20。スピロ環骨格は三次元的且つ剛直なビルディングブロック
であり、sp2 炭素を中心とした平面的な母骨格では達成しえない配向に官能基を配置することが可能であ
る。また、標的との結合親和性、選択性、物性、PK プロファイルに関しても良好な効果が期待されるこ
とから 20、スピロ環骨格を創薬リード化合物に導入することは非常に魅力的である。

Figure 3. Recently Approved Drugs Bearing a Spirocyclic Scaffold
ところで、ペプチド医薬は、低分子医薬・抗体医薬の中間の特徴を有する新規モダリティとして注目さ
れている 21。ペプチド医薬の活性発現において、側鎖官能基の配向制御は重要なポイントの一つである。
また、これらは膜透過性や安定性などにも関わる場合が多い。一般に鎖状ペプチドは、一定の配向をとる
ことが難しいため、標的特異的な構造を取りにくいとされている。また、一般的に膜透過性が低く、生体
安定性に乏しい。これら欠点を補うために、環状ペプチド、架橋二環性（bicyclic）ペプチドといったトポ
ロジーが開発されている 22-27。一方で、ペプチド化合物における更なるケミカルスペース拡大のための新
たなテンプレートの開発が望まれている。このような背景のもと、著者は「スピロ環状ペプチド」に着目
した（Figure 4）。

Figure 4. Various Peptide Topologies
最近、強力な抗菌活性を有する新規ランチペプチド microvionin が放線菌より単離された（Figure 5）28。
Microvionin は異常アミノ酸である avionin 構造から成る二環性スピロ型マクロ環であり、N 末端にはメチ
ルグアニジノ脂肪酸（MGFA）を有する。本天然物は、従来の環状ペプチド、二環性ペプチドとは異なる
「スピロ環状ペプチド」という特異な構造を有している。著者は、本化合物の合成法の確立し、様々な誘
導体を含むライブラリーを創出することで、
「スピロ環状ペプチド」の有用性を実証することを計画した。
ペプチド化合物のような柔軟な分子のアナログ設計にスピロ環骨格を適応することは、ペプチド化合物
における未踏ケミカルスぺースの開拓に繋がる魅力的な戦略であり、これまでにない構造多様性を生み
出すことが可能になると考えた。

3

Figure 5. Structures of Microvionin and Avionin Moiety
Microvionin を構成するスピロ環骨格の合成において鍵となるのは、スピロ中心である四置換炭素の構
築である。四置換炭素を含む化合物は固有の三次元性を持っており、ケミカルスペース開拓の観点から
も創薬化学者の注目を集めているが

29-31

、その合成は容易ではない

。特に microvionin が有する異常

32-34

アミノ酸である avionin 構造を構築するには、多数の官能基が存在する中で、-アミノ不斉四置換炭素を
立体選択的に構築しなければならない 35。以上の背景を踏まえ、第二章では avionin 構造における-アミ
ノ不斉四置換炭素構築法の開発とスピロ環状ペプチド microvionin の合成研究に取り組んだ。以下にその
概略を述べる。
選択的な遠隔位 C-H 官能基化を鍵とした labionin、avionin 前駆体合成法の確立（第二章第二節）
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Tris）から誘導した基質に対する位置選択的な 1,5-水素原子移
動（1,5-HAT）反応により、-アミノ不斉四置換炭素を構築する手法を開発した。さらに、その後の官能
基変換により硫黄原子を導入し、スピロ環状ペプチドの中心となる avionin やその類似構造である異常ア
ミノ酸 labionin 前駆体の合成を達成した（Scheme 2）。

Scheme 2. Construction of Quaternary Carbon Stereocenter of α-Tertiary Amine through Remote Site-Selective CH Functionalization of Tris Derivative

4

参考文献
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5

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35. Hager, A; Vrielink, N.; Hager, D.; Lefranc, J.; Trauner, D. Nat. Prod. Rep. 2016, 33, 491–522.

6

第一章

金触媒による八員環縮環インドール/プロペラン型インドリンの選択的構築法の
開発と新規 IDO1 阻害剤創製への応用

第一節

研究背景

① 免疫調節因子 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1（IDO1）
Indoleamine 2,3-dioxygenase 1（IDO1）は、トリプトファンを N-ホルミルキヌレニンに代謝するキヌレ
ニン経路の律速段階のヘム含有酵素であり、トリプトファンのインドールの 2,3 位二重結合を酸化的に開
裂させることで N-ホルミルキヌレニンを産生する 1｡IDO1 は腫瘍細胞に高発現していることが報告され
ており、腫瘍微小環境でのガン免疫逃避機構における重要な役割を担っている 2,3。 ...

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