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腎糸球体ポドサイトにおけるCore 1型O-結合型糖鎖修飾の機能解明

布施谷, 清香 筑波大学 DOI:10.15068/0002005609

2022.11.24

概要

糖鎖研究の背景
　細胞内で合成されたタンパク質は様々な翻訳後修飾を受け、多様な性質を得て、⽣命現象に深く関与する。翻訳後修飾の⼀つである糖鎖は⽣体で作られるタンパク質の50%以上に修飾され1（図1）、タンパク質の構造、物性、代謝、機能に影響を与えると考えられている2。糖鎖合成には鋳型はなく、各種類の単糖同⼠は数カ所ずつ結合でき、部分的に分岐鎖状となって伸⻑する。そのため、核酸やタンパク質と異なり複雑に分岐した鎖を持つ3。これまでには、糖鎖合成を担う200種類以上の糖鎖合成関連分⼦が同定されており、invitro解析を通じて基質特異性が解析され、糖鎖の⽣合成経路が推定された。糖鎖構造の種類は極めて多様であり、DNAやタンパク質に続く、第3の⽣命鎖とも呼ばれるが、構造の複雑さによる解析の難しさから⽣理学的・⽣物学的な機能の解析が進んでいなかった。近年では、糖鎖構造解析技術の進歩に加え、糖転移酵素を⽋損させたモデル⽣物の解析によって糖鎖機能を⽣体内で調べることが可能となってきている。
　現在の課題として、以下のことが挙げられる。
[1] 糖をタンパク質に修飾する糖転移酵素の基質特異性やアイソザイムの存在意義が⽣体内では明らかになっていない。
[2] がんなどの疾患では糖鎖合成関連分⼦の発現の増減により、細胞の糖鎖構造は⼀変する。しかし、がんで発現が上昇する糖鎖は正常組織でも発現している可能性が考えられ、治療の標的とするためには正常な体内での糖鎖構造及び機能を明らかにする必要がある。
[3] 糖鎖が修飾されるタンパク質（糖タンパク質）の種類及び糖鎖がタンパク質機能に与える影響は明らかになっていないものがほとんどである。

O-結合型糖鎖の⽣合成経路と機能研究
　膜タンパク質や分泌タンパク質を修飾する糖鎖は、N-結合型とO-結合型の2種類である（図2）。N-結合型糖鎖はアスパラギン側鎖のアミドの窒素（N）原⼦に結合し、O-結合型糖鎖はセリンあるいはスレオニン側鎖のヒドロキシル基の酸素（O）原⼦に結合する。また、この時、N-結合型糖鎖が付加されるアミノ酸のコンセンサス配列は、アスパラギン-X-セリン/スレオニン（Xは任意のアミノ酸残基）であり、アスパラギンに結合する糖の種類はN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）のみである。⼀⽅、O-結合型糖鎖では、付加されるアミノ酸のコンセンサス配列は必要とされないため、より多くのタンパク質に修飾されると考えられる。
　O-結合型糖鎖の⼀種であるムチン型糖鎖の構造は、始めにN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）がセリンあるいはスレオニン残基に結合し、ガラクトース、フコース、GlcNAc、シアル酸などが付加し、Core1、2、3、4などの構造を経由して糖鎖が伸⻑する（図3）。糖鎖構造の伸⻑には、どの種類の糖転移酵素が細胞に発現しているかが重要となる。糖転移酵素は、糖ヌクレオチドであるドナー基質から単糖を切り出し、糖鎖の末端であるアクセプター基質に付加する。糖転移酵素は⼩胞体やゴルジ体の膜に結合する膜タンパク質であり、糖鎖合成はこれらの細胞内⼩器官内で⾏われる（図4、5）。Core1型O-結合型糖鎖は、Core1構造を経由して伸⻑するO-結合型糖鎖であり、その⽣合成はゴルジ体で⾏われる。ムチン型糖鎖は、ヒトでは24種類、マウスでは18種類のアイソザイムが同定されているpolypeptide GalNAc transferases(ppGalNAc-Ts)によって4、GalNAcがセリンあるいはスレオニン残基に付加される。Core 1 β1, 3-galactosyltransferase(C1galt1)は、GalNAcペプチドにガラクトースを付加する糖転移酵素5で、合成された構造はCore1構造と呼ばれる（図3）。C1galt1の酵素活性には、C1galt1特異的な分⼦シャペロンであるCore1β1,3-galactosyltransferase-specific molecular chaperone(Cosmc)が不可⽋であることが報告されている6-9。Core1型O-結合型糖鎖は、Core1構造にガラクトースが付加された後、ゴルジ体に存在する様々な糖転移酵素によって逐次的に糖が付加されることで伸⻑する。その⾮還元末端には負電荷を持つシアル酸が結合し、伸⻑は停⽌する。C1galt1及びCosmcの転写産物はほぼ全ての臓器で発現することから、Core1型O-結合型糖鎖は全⾝に存在することが考えられるが、⽣体内でどのような役割を担っているかについては未解明な点が多く残されている。

C1galt1及びCosmcの機能
　C1galt1は種を超えて⾼い相同性を⽰すが、特に哺乳類で⾼い相同性が⾒られる5,10。他の糖転移酵素では多くのアイソザイムが知られる⼀⽅で、哺乳類ではCore1を合成する遺伝⼦はC1galt1の1種類しか存在しないことが特徴的である。
　CosmcはC1galt1特異的なシャペロンであり、Core1型O-結合型糖鎖合成に必須である6。Tリンパ球細胞株であるJurkat細胞では、Cosmcがナンセンス変異しているため、C1galt1の遺伝⼦配列や発現に⽋陥はないにも関わらず、Core1型O-結合型糖鎖が合成されない。⼀⽅、Jurkat細胞に変異を持たないCosmc遺伝⼦をトランスフェクションすることで、C1galt1活性及びCore1型O-結合型糖鎖構造の両⽅が確認できたことから6、CosmcはC1galt1のフォールディングや安定性に重要であることが⽰されている（図5）。C1galt1はCosmcの⾮存在下では誤ったフォールディングによってプロテアソーム系で急速に分解されると考えられている6。また、Cosmc⾃体はCore1合成のための糖転移酵素活性を持たないことが明らかになっている。ヒトC1galt1とCosmcの遺伝⼦発現量解析ではこれらは協調的かつユビキタスに発現しており11、多くの組織恒常性の維持に関わっている可能性が⽰唆される。
　C1galt1⽋損マウスは致死的となり、マウスの胚は主に脳や脊髄での出⾎によりembryonic day（E）13.5⽇で死亡する7。Cosmc⽋損マウスもまた、E11.5前後で脳、脊髄、その他の臓器や組織に出⾎を起こして死亡しており、C1galt1⽋損マウスの表現型と類似していた8。これらは、⾎管内⽪細胞のO-結合型糖鎖の異常が⾎管形成に影響を及ぼしていると考えられている。Core1型O-結合型糖鎖が発⽣期において必須であることが⽰されたが、成体での機能は未解明な点が残されている。

C1galt1及びCosmcの疾患との関係
　ヒトの病態におけるTn抗原（図3）の出現が、Cosmcの発現変化や変異に起因することが報告されている（図6）。Tn症候群は珍しい⾎液疾患であり、全ての系統の⾎液細胞の亜集団にTn抗原が発現することを特徴とする。臨床的にはTn症候群の患者は通常、健康に⾒えるが、臨床検査では中等度の溶⾎性貧⾎、⾎⼩板や⽩⾎球の減少が認められる12。これらの症状を引き起こすメカニズムは多因⼦性であると考えられているが、患者の細胞において、Cosmcの後天的な体細胞変異が関与していることが⽰されている13, 14。
　また、ヒト腫瘍細胞上のTn抗原とSTn抗原は、⼤腸がん、肺がん、膀胱がん、⼦宮頸がん、卵巣がんなど多くの種類のがんで発現しており、その発現は転移性や予後の悪さと相関していることが報告されている15。また、⼤腸がんやメラノーマ細胞などのヒト腫瘍細胞株でのTn抗原とSTn抗原の出現には、Cosmcの体細胞変異やCosmc転写産物の減少が関与していると報告された16。Tn抗原とSTn抗原は、正常な成⼈組織ではほとんど発現が認められないと考えられているが、診断マーカーとして⽤いるためには他の組織での発現も慎重に検証する必要があると考えられる。
　免疫グロブリンA（IgA）腎症は、世界的に最も⼀般的な原発性⽷球体腎炎であるが、約20年間で20〜40％の患者が末期の腎不全に⾄る17。IgA腎症患者のIgA1のヒンジ領域では、健常者には付加されているO-結合型糖鎖のガラクトースが⽋乏し、TnまたはSTn抗原が同時に発現していることがよく知られており、このことが発症の原因となっている可能性が考えられていたが、健常対照者もTnやSTn抗原を持つことが知られている。IgA腎症患者と健常対照者の⾎漿中では、IgA1の⼤部分は正常なO-結合型糖鎖が存在し、⼀部分はTnやSTn抗原を持つという2つの異なる糖鎖構造群が同定され、IgA1上のTnやSTn抗原の疾患における役割がより複雑であることが⽰唆されている18。健常対照者及びIgA腎症患者から得られたIgA1の⼀部がTnやSTn抗原を持つメカニズムは完全には解明されていない。しかし、IgA腎症患者の末梢B細胞や不死化B細胞を⽤いた研究では、ガラクトシル化が不⼗分なIgA1は、CosmcやC1galt1の転写レベルの低下と関連していることが⽰されている19, 20。
　このように、Cosmcは様々な疾患での発現の低下や変異との相関があり、CosmcやC1galt1によるCore1型O-結合型糖鎖が寄与するタンパク質機能変化を⽣物学、⽣化学的側⾯から理解する必要がある。Core1型O-結合型糖鎖の機能を探索することを通して新たな疾患との関連を発⾒することは、ヒト疾患の診断や新たな治療のための戦略を開発することに繋がると考えられる。

腎疾患と糖鎖機能の関連
　N-エチル-N-ニトロソウレア（ENU）変異誘発法を⽤いて、C1galt1にY321Nの点変異を持つマウス系統が作製され21、この変異はC1galt1酵素活性を著しく低下させた。この変異を持つマウスは⾎⼩板減少症や腎臓病を⽰したが、すぐに重篤化することはなく、200⽇後に90％の動物が死亡した。この結果は、C1galt1⽋損マウスの胎⽣致死の結果と⽐較して、C1galt1活性が5〜10％程度あれば、マウスの⽣存率と総体的な発達には⼗分であることを⽰している。成体造⾎系のC1galt1⽋損マウスの解析では、⾎⼩板上の主要な糖タンパク質の1つである⾎⼩板膜糖タンパクIbα（GPIbα）の発現低下が⾎⼩板減少症の表現型に関与していることが明らかにされた22。しかし、腎疾患の原因は不明であった。
　腎臓は、⾎液濾過を⾏う器官であり、体内の電解質バランスの調節やホルモン分泌も担う。⽷球体は⽑細⾎管の集合体であり、⽷球体上⽪細胞（ポドサイト）、⽷球体基底膜、⾎管内⽪細胞より構成される23。ポドサイトは細胞が⾜を伸ばしたような特殊な形態をしており、その突起は⾜突起と呼ばれる（図7）。⾜突起間には、接着分⼦によってスリット膜が形成されている。⽑細⾎管は内⽪細胞に間隙が認められる有窓型⽑細⾎管であり、⽷球体基底膜は主にコラーゲンⅣやラミニン、ヘパラン硫酸などの細胞外マトリックスで構成されている。正常な⽷球体濾過構造は、⽔やアミノ酸、尿素など低分⼦のみを尿腔へ押し出し、⾎球やタンパク質などが⾎管外へ漏出することを防ぐ。⽷球体濾過構造の損傷は、尿中に多量のタンパクが認められるネフローゼ症候群を引き起こし、さらに症状が進むと腎不全へと繋がる（図8）。
　⾎中に必要な成分を留め、不要な成分を排出するための機構として、２種類の⽷球体濾過バリアがある。⼀つ⽬は、分⼦サイズによってタンパク質の通過を制限するサイズバリアである。これは、有窓型内⽪細胞やスリット膜によって制限される物理的なバリアである。スリット膜を構成する分⼦であるネフリンやその⾜場タンパク質であるポドシンは、⽷球体濾過機構に必須なタンパク質であり、ネフリンのノックアウトマウスは、多量のタンパク尿により、⽣後24時間以内に死亡することが報告されている24。
　⼆つ⽬が、分⼦の持つ電荷の反発によって、タンパク質の通過を制限するチャージバリアである。ポドサイトや⽷球体基底膜、⾎管内⽪細胞は強い負電荷を持つ。⾎中で分⼦運搬の働きを持つアルブミンは、負電荷を帯びる約66kDaの中分⼦タンパク質である。アルブミン⾃体の負電荷と⽷球体側の負電荷による電荷の反発によりアルブミンの濾過を防御しているとされてきたが、チャージバリアは⽷球体濾過には関与しないという意⾒も存在する。
　⽷球体に帯びる負電荷は糖鎖によって供与され、⽷球体機能維持に必要であると考えられてきた。⽷球体基底膜や⾎管内⽪細胞は主にヘパラン硫酸糖鎖の硫酸基によって負電荷が与えられている。マウスを⽤いた実験では⾎管内⽪細胞におけるヘパラン硫酸はアルブミンの尿中への漏れを防ぐ25⼀⽅で、⽷球体基底膜のヘパラン硫酸の減少はアルブミン尿を増加させなかった26。ポドサイトの負電荷は主にO-結合型糖鎖によって供与されると考えられているが、その役割を⽰した報告はこれまでなかった。

研究⽬的とその⽅針
　以上のことから、遺伝⼦改変マウスを⽤いてポドサイトにおけるCore1型O-結合型糖鎖の⽣物学的機能の解明を⽬的とした。1)⽣体内でのCore1型O-結合型糖鎖機能、2)ポドサイトにおける負電荷の機能解明を⽬的とした。
　出⽣後におけるCore1型O-結合型糖鎖の機能を解析するため、時期特異的かつポドサイト特異的にCosmcを⽋損するタモキシフェン誘導型コンディショナルノックアウト(cKO)マウスを⽤いることが最適と考え、表現型解析を⾏った。

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参考文献

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