リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「慢性疼痛に関与するLPA合成酵素の役割とその阻害薬探索に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

慢性疼痛に関与するLPA合成酵素の役割とその阻害薬探索に関する研究

田中, 景吾 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23847

2022.03.23

概要

神経障害性疼痛や線維筋痛症(fibromyalgia:FM)など難治性の慢性疼痛疾患はNSAIDsなどの鎮痛薬が有効性を示さず、抗てんかん薬や抗うつ薬などの薬物が有効性を示すものの、その効果は十分ではなく、また副作用の観点からも満足のいく治療はなされていないのが現状である。

　私の所属する研究グループは、脂質メディエーターであるlysophosphatidic acid(LPA)が神経障害性疼痛モデルにおける神経損傷によって脊髄で産生され、LPA受容体を介するシグナルにより脊髄後根の脱髄を引き起こし、痛みの誘発及び疼痛維持に関与する重要な分子であることを報告してきた。しかし、病態時におけるLPA合成機構の制御が慢性疼痛疾患にどのような影響を及ぼすかについては明らかとなっていない。そこで私は病態特異的なLPA合成に関わる酵素群に着目し検討を行った。

第一章　マウス神経障害性疼痛モデルにおけるsPLA2の関与と阻害薬の探索
　LPA産生にはphospholipase A2(PLA2)が関与し、生合成機構の一部を担う。PLA2は分泌型酵素のsPLA2と細胞内酵素のcPLA2、iPLA2の3つのファミリーに分類され、神経障害性モデルにおける研究では、神経損傷後1時間を最大としてcPLA2とiPLA2の活性が上昇し、その後3時間でcPLA2とiPLA2の活性はほぼ元のレベル低下し、神経傷害前に髄腔内投与したcPLA2とiPLA2阻害薬は慢性疼痛を抑制することを報告してきた。しかし、cPLA2とiPLA2の活性は低下しているにも関わらず、LPAは神経傷害後でも持続的に疼痛に関与することから、新たにsPLA2の寄与を考え検討を行った。神経損傷後の脊髄後角の遺伝子発現解析を行ったところsPLA2の11種のアイソフォームのうちsPLA2-Ⅲの発現が神経損傷後6時間で最大となり、その有意な上昇は翌日でも観察された。そこで、脊髄のsPLA2-Ⅲのノックダウンの効果を検討するためにsPLA2-Ⅲに対するmiRNAを発現するアデノウイルスを脊髄後角実質内に投与したところ、digital von Freyテストによる機械性の疼痛やHargreaves testによる熱性の痛覚過敏が顕著に抑制された。またsPLA2-Ⅲに対するsiRNAやAS-ODNの髄腔内投与によっても同様に熱性の痛覚過敏の抑制が観察された。これまでsPLA2-Ⅲに対し、有効かつ選択的な阻害薬は報告されていなかったため、21,000の化合物ライブラリーを用いて創薬ハイスループットスクリーニングを行い、2つの候補阻害薬＃29と＃107を得た。比較実験としてsPLA2のその他のアイソフォームに対する阻害効果が報告されているluffariellolideとvarespladibも含め検討したところ、varespladibはsPLA2-Ⅲに対し阻害効果は発揮せず、luffariellolideおよび#29がsPLA2-Ⅲに対する阻害効果が観察され、その効果は#29の方が強かった。これら阻害薬の髄腔内投与による疼痛評価では#29とluffariellolideが疼痛抑制効果を示したのに対し、varespladibは何ら影響を及ぼさなかった。また#29はいったん形成された疼痛後に腹腔内投与することで疼痛抑制効果を発揮した。以上の結果より、sPLA2-Ⅲが神経障害性疼痛に関与し、病態形成及び維持に重要な役割を持つことが明らかにするとともに、sPLA2-Ⅲに対する阻害効果をもつ#29を見出し、病態形成後の治療効果を有することを明らかにした。

第二章　マウスFMモデルにおけるLPA合成酵素の関与の解明
　一方、当グループではこれまで心理ストレスによるFMモデルとして、intermittent psychological stress(IPS)-modelを用い、LPA1受容体欠損マウスで疼痛が完全に抑制されることや、いったん形成された慢性疼痛もLPA1受容体拮抗薬の脳室内投与による治療効果が得られたことから、FMモデルにおける脳内のLPAシグナルの重要性を報告してきた。しかし、FMモデルにおけるLPA合成経路に関する詳細なメカニズムは明らかになっていないため、同様にsPLA2の関与について検討を行った。心理ストレスへの反応に関係の深い視床下部における遺伝子解析を行ったところ、sPLA2-Ⅲの遺伝子発現がIPS開始後4日目からIPS後1日で顕著に増加していた。そこでsPLA2-ⅢのKOマウスを用いたところ、FMモデルにおける疼痛が顕著に抑制された。第一章で得られたsPLA2-Ⅲの阻害薬の脳室内投与による作用を評価したところ、#29とluffariellolideで疼痛反応を抑制したのに対し、varespladibは何ら影響を及ぼさなかった。このことから、FMモデルにおいてsPLA2-Ⅲが疼痛形成に関与することに加え、sPLA2-Ⅲの阻害薬の有効性が明らかとなった。

　以上、神経障害性疼痛およびFMモデルにおけるLPA合成酵素であるsPLA2-Ⅲの発現増加および慢性疼痛への関与を明らかにするとともに、慢性疼痛治療効果を有するsPLA2-Ⅲの新たな阻害薬を見いだすことができた。これらLPA合成酵素に関する新たな知見は、病態特異的なLPAシグナルの上流を抑制し、難治性慢性疼痛疾患に対する新たな標的に繋がることが期待される。

論文の公開元へ

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

[1] Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet. 2011 Jun 25;377（9784）:2226-35.

[2] Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, Jensen TS. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Jun;96（6）:399-409.

[3] Lynch ME, Watson CP. The pharmacotherapy of chronic pain: a review. Pain Res Manag. 2006 Spring;11（1）:11-38.

[4] Riediger C, Schuster T, Barlinn K, Maier S, Weitz J, Siepmann T. Adverse Effects of Antidepressants for Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Front Neurol. 2017 Jul 14;8:307.

[5] Ueda H, Neyama H, Nagai J, Matsushita Y, Tsukahara T, Tsukahara R. Involvement of lysophosphatidic acid-induced astrocyte activation underlying the maintenance of partial sciatic nerve injury-induced neuropathic pain. Pain. 2018 Nov;159（11）:2170-2178.

[6] Uchida H, Nagai J, Ueda H. Lysophosphatidic acid and its receptors LPA1 and LPA3 mediate paclitaxel-induced neuropathic pain in mice. Mol Pain. 2014 Nov 19;10:71.

[7] Ueda H, Neyama H, Matsushita Y. Lysophosphatidic Acid Receptor 1- and 3-Mediated Hyperalgesia and Hypoalgesia in Diabetic Neuropathic Pain Models in Mice. Cells. 2020 Aug 16;9（8）:1906.

[8] Ueda H, Neyama H. LPA1 receptor involvement in fibromyalgia-like pain induced by intermittent psychological stress, empathy. Neurobiol Pain. 2017 Apr 17;1:16-25.

[9] Inoue M, Rashid MH, Fujita R, Contos JJ, Chun J, Ueda H. Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling. Nat Med. 2004 Jul;10（7）:712-8.

[10] Ueda H, Neyama H. LPA1 receptor involvement in fibromyalgia-like pain induced by intermittent psychological stress, empathy. Neurobiol Pain. 2017 Apr 17;1:16-25.

[11] Ueda H. Lysophosphatidic acid signaling is the definitive mechanism underlying neuropathic pain. Pain. 2017 Apr;158 Suppl 1:S55-S65.

[12] Ueda H. Pathogenic mechanisms of lipid mediator lysophosphatidic acid in chronic pain. Prog Lipid Res. 2021 Jan;81:101079.

[13] Ma L, Uchida H, Nagai J, Inoue M, Aoki J, Ueda H. Evidence for de novo synthesis of lysophosphatidic acid in the spinal cord through phospholipase A2 and autotaxin in nerve injury- induced neuropathic pain. J Pharmacol Exp Ther. 2010 May;333（2）:540-6.

[14] Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders producedin rats by partial sciatic nerve injury. Pain. 1990 Nov;43（2）:205-218.

[15] Malmberg AB, Basbaum AI. Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioral and neuroanatomical correlates. Pain. 1998 May;76（1-2）:215-22.

[16] Kakae M, Tobori S, Morishima M, Nagayasu K, Shirakawa H, Kaneko S. Depletion of microglia ameliorates white matter injury and cognitive impairment in a mouse chronic cerebral hypoperfusion model. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Jul 5;514（4）:1040-1044.

[17] Ran FA, Cong L, Yan WX, Scott DA, Gootenberg JS, Kriz AJ, Zetsche B, Shalem O, Wu X, Makarova KS, Koonin EV, Sharp PA, Zhang F. In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9. Nature. 2015 Apr 9;520（7546）:186-91.

[18] Deguchi Y, Harada M, Shinohara R, Lazarus M, Cherasse Y, Urade Y, Yamada D, Sekiguchi M, Watanabe D, Furuyashiki T, Narumiya S. mDia and ROCK Mediate Actin-Dependent Presynaptic Remodeling Regulating Synaptic Efficacy and Anxiety. Cell Rep. 2016 Nov 22;17（9）:2405-2417.

[19] Kohro Y, Sakaguchi E, Tashima R, Tozaki-Saitoh H, Okano H, Inoue K, Tsuda M. A new minimally-invasive method for microinjection into the mouse spinal dorsal horn. Sci Rep. 2015 Sep 21;5:14306.

[20] Neyama H, Dozono N, Ueda H. NR2A-NMDA Receptor Blockade Reverses the Lack of Morphine Analgesia Without Affecting Chronic Pain Status in a Fibromyalgia-Like Mouse Model. J Pharmacol Exp Ther. 2020 Apr;373（1）:103-112.

[21] Matsumoto M, Xie W, Ma L, Ueda H. Pharmacological switch in Abeta-fiber stimulation- induced spinal transmission in mice with partial sciatic nerve injury. Mol Pain. 2008 Jul 11;4:25.

[22] Neyama H, Dozono N, Ueda H. NR2A-NMDA Receptor Blockade Reverses the Lack of Morphine Analgesia Without Affecting Chronic Pain Status in a Fibromyalgia-Like Mouse Model. J Pharmacol Exp Ther. 2020 Apr;373（1）:103-112.

[23] Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring\ thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain. 1988 Jan;32（1）:77-88.

[24] Uchida H, Ma L, Ueda H. Epigenetic gene silencing underlies C-fiber dysfunctions in neuropathic pain. J Neurosci. 2010 Mar 31;30（13）:4806-14.

[25] Koga K, Furue H, Rashid MH, Takaki A, Katafuchi T, Yoshimura M. Selective activation of primary afferent fibers evaluated by sine-wave electrical stimulation. Mol Pain. 2005 Mar 25;1:13.

[26] Matsumoto M, Xie W, Ma L, Ueda H. Pharmacological switch in Abeta-fiber stimulation-induced spinal transmission in mice with partial sciatic nerve injury. Mol Pain. 2008 Jul 11;4:25.

[27] Ueda H. Peripheral mechanisms of neuropathic pain - involvement of lysophosphatidic acid receptor-mediated demyelination. Mol Pain. 2008 Apr 1;4:11.

[28] Hylden JL, Wilcox GL. Intrathecal morphine in mice: a new technique. Eur J Pharmacol. 1980 Oct 17;67（2-3）:313-6.

[29] HALEY TJ, MCCORMICK WG. Pharmacological effects produced by intracerebral injection of drugs in the conscious mouse. Br J Pharmacol Chemother. 1957 Mar;12（1）:12-5.

[30] Guissouma H, Froidevaux MS, Hassani Z, Demeneix BA. In vivo siRNA delivery to the mouse hypothalamus confirms distinct roles of TR beta isoforms in regulating TRH transcription. Neurosci Lett. 2006 Oct 9;406（3）:240-3.

[31] Sato H, Kato R, Isogai Y, Saka G, Ohtsuki M, Taketomi Y, Yamamoto K, Tsutsumi K, Yamada J, Masuda S, Ishikawa Y, Ishii T, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hatakeyama S, Hara S, Kudo I, Itabe H, Murakami M. Analyses of group III secreted phospholipase A2 transgenic mice reveal potential participation of this enzyme in plasma lipoprotein modification, macrophage foam cell formation, and atherosclerosis. J Biol Chem. 2008 Nov 28;283（48）:33483-97.

[32] Murakami M, Masuda S, Shimbara S, Bezzine S, Lazdunski M, Lambeau G, Gelb MH, Matsukura S, Kokubu F, Adachi M, Kudo I. Cellular arachidonate-releasing function of novel classes of secretory phospholipase A2s （groups III and XII）. J Biol Chem. 2003 Mar 21;278（12）:10657-67.

[33] Götzke H, Kilisch M, Martínez-Carranza M, Sograte-Idrissi S, Rajavel A, Schlichthaerle T, Engels N, Jungmann R, Stenmark P, Opazo F, Frey S. The ALFA-tag is a highly versatile tool for nanobody-based bioscience applications. Nat Commun. 2019 Sep 27;10（1）:4403.

[34] Yung YC, Stoddard NC, Chun J. LPA receptor signaling: pharmacology, physiology, and pathophysiology. J Lipid Res. 2014 Jul;55（7）:1192-214.

[35] Ueda H, Matsunaga H, Olaposi OI, Nagai J. Lysophosphatidic acid: chemical signature of neuropathic pain. Biochim Biophys Acta. 2013 Jan;1831（1）:61-73.

[36] Murakami M, Sato H, Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y. A new era of secreted phospholipase A₂. J Lipid Res. 2015 Jul;56（7）:1248-61.

[37] Labonté ED, Kirby RJ, Schildmeyer NM, Cannon AM, Huggins KW, Hui DY. Group 1B phospholipase A2-mediated lysophospholipid absorption directly contributes to postprandial hyperglycemia. Diabetes. 2006 Apr;55（4）:935-41.

[38] Ohtsuki M, Taketomi Y, Arata S, Masuda S, Ishikawa Y, Ishii T, Takanezawa Y, Aoki J, Arai H, Yamamoto K, Kudo I, Murakami M. Transgenic expression of group V, but not group X, secreted phospholipase A2 in mice leads to neonatal lethality because of lung dysfunction. J Biol Chem. 2006 Nov 24;281（47）:36420-33.

[39] Sato H, Taketomi Y, Ushida A, Isogai Y, Kojima T, Hirabayashi T, Miki Y, Yamamoto K, Nishito Y, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hara S, Ida S, Miyamoto Y, Watanabe M, Baba H, Miyata K, Oike Y, Gelb MH, Murakami M. The adipocyte-inducible secreted phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E play distinct roles in obesity. Cell Metab. 2014 Jul 1;20（1）:119-32.

[40] Hanasaki K, Yamada K, Yamamoto S, Ishimoto Y, Saiga A, Ono T, Ikeda M, Notoya M, Kamitani S, Arita H. Potent modification of low density lipoprotein by group X secretory phospholipase A2 is linked to macrophage foam cell formation. J Biol Chem. 2002 Aug 9;277 （32）:29116-24.

[41] Murase R, Taketomi Y, Miki Y, Nishito Y, Saito M, Fukami K, Yamamoto K, Murakami M. Group III phospholipase A2 promotes colitis and colorectal cancer. Sci Rep. 2017 Sep 25;7（1）:12261.

[42] Mitsuishi M, Masuda S, Kudo I, Murakami M. Human group III phospholipase A2 suppresses adenovirus infection into host cells. Evidence that group III, V and X phospholipase A2s act on distinct cellular phospholipid molecular species. Biochim Biophys Acta. 2007 Nov;1771（11）:1389-96.

[43] Kudo I, Murakami M. Phospholipase A2 enzymes. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002 Aug;68-69:3-58.

[44] Ma L, Matsumoto M, Xie W, Inoue M, Ueda H. Evidence for lysophosphatidic acid 1 receptor signaling in the early phase of neuropathic pain mechanisms in experiments using Ki-16425, a lysophosphatidic acid 1 receptor antagonist. J Neurochem. 2009 Apr;109（2）:603-10.

[45] Inoue N, Ito S, Tajima K, Nogawa M, Takahashi Y, Sasagawa T, Nakamura A, Kyoi T. Etodolac attenuates mechanical allodynia in a mouse model of neuropathic pain. J Pharmacol Sci. 2009 Apr;109（4）:600-5.

[46] Sluka KA, Kalra A, Moore SA. Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia. Muscle Nerve. 2001 Jan;24（1）:37-46.

[47] Nishiyori M, Ueda H. Prolonged gabapentin analgesia in an experimental mouse model of fibromyalgia. Mol Pain. 2008 Nov 6;4:52.

[48] Shimoda T, Liang Z, Suzuki H, Kawana S. Inhibitory effects of antipsychotic and anxiolyticagents on stress-induced degranulation of mouse dermal mast cells. Clin Exp Dermatol. 2010 Jul;35（5）:531-6.

[49] Murata Y, Narisawa Y, Shimono R, Ohmori H, Mori M, Ohe K, Mine K, Enjoji M. A high fat diet-induced decrease in hippocampal newly-born neurons of male mice is exacerbated by mild psychological stress using a Communication Box. J Affect Disord. 2017 Feb;209:209-216.

[50] Papadopoulos AS, Cleare AJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysfunction in chronic fatigue syndrome. Nat Rev Endocrinol. 2011 Sep 27;8（1）:22-32.

[51] González-Vives S, Díaz-Marsá M, De la Vega I, Palomares N, Vázquez S, López-Villatoro JM, Palomo T, Carrasco JL. Hypothalamic-pituitary axis response to a 0.25-MG dexamethasone test in women with fibromyalgia. Stress. 2020 May;23（3）:284-289.

[52] Morris MC, Compas BE, Garber J. Relations among posttraumatic stress disorder, comorbid major depression, and HPA function: a systematic review and meta-analysis. Clin Psychol Rev. 2012 Jun;32（4）:301-15.

[53] Theoharides TC, Tsilioni I, Bawazeer M. Mast Cells, Neuroinflammation and Pain in Fibromyalgia Syndrome. Front Cell Neurosci. 2019 Aug 2;13:353.

[54] Albrecht DS, Forsberg A, Sandström A, Bergan C, Kadetoff D, Protsenko E, Lampa J, Lee YC, Höglund CO, Catana C, Cervenka S, Akeju O, Lekander M, Cohen G, Halldin C, Taylor N, Kim M, Hooker JM, Edwards RR, Napadow V, Kosek E, Loggia ML. Brain glial activation in fibromyalgia - A multi-site positron emission tomography investigation. Brain Behav Immun. 2019 Jan;75:72-83.

[55] Fusco R, Siracusa R, D'Amico R, Peritore AF, Cordaro M, Gugliandolo E, Crupi R, Impellizzeri D, Cuzzocrea S, Di Paola R. Melatonin Plus Folic Acid Treatment Ameliorates Reserpine-Induced Fibromyalgia: An Evaluation of Pain, Oxidative Stress, and Inflammation. Antioxidants （Basel）. 2019 Dec 6;8（12）:628.

[56] Ueda H, Dozono N, Tanaka K, Kaneko S, Neyama H, Uchida H. Allodynia by Splenocytes From Mice With Acid-Induced Fibromyalgia-Like Generalized Pain and Its Sexual Dimorphic Regulation by Brain Microglia. Front Neurosci. 2020 Dec 23;14:600166.

[57] Elmore MR, Najafi AR, Koike MA, Dagher NN, Spangenberg EE, Rice RA, Kitazawa M, Matusow B, Nguyen H, West BL, Green KN. Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for microglia viability, unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain. Neuron. 2014 Apr 16;82（2）:380-97.

[58] Pernambuco AP, Schetino LP, Alvim CC, Murad CM, Viana RS, Carvalho LS, Reis DÁ. Increased levels of IL-17A in patients with fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol. 2013 Nov-Dec;31（6 Suppl 79）:S60-3.

[59] Rodriguez-Pintó I, Agmon-Levin N, Howard A, Shoenfeld Y. Fibromyalgia and cytokines. Immunol Lett. 2014 Oct;161（2）:200-3.

[60] Oliveira TG, Chan RB, Bravo FV, Miranda A, Silva RR, Zhou B, Marques F, Pinto V, Cerqueira JJ, Di Paolo G, Sousa N. The impact of chronic stress on the rat brain lipidome. Mol Psychiatry. 2016 Jan;21（1）:80-8.

[61] Tabbai S, Moreno-Fernández RD, Zambrana-Infantes E, Nieto-Quero A, Chun J, García- Fernández M, Estivill-Torrús G, Rodríguez de Fonseca F, Santín LJ, Oliveira TG, Pérez-Martín M, Pedraza C. Effects of the LPA1 Receptor Deficiency and Stress on the Hippocampal LPA Species in Mice. Front Mol Neurosci. 2019 Jun 11;12:146.

[62] Lind AL, Just D, Mikus M, Fredolini C, Ioannou M, Gerdle B, Ghafouri B, Bäckryd E, Tanum L, Gordh T, Månberg A. CSF levels of apolipoprotein C1 and autotaxin found to associate with neuropathic pain and fibromyalgia. J Pain Res. 2019 Oct 15;12:2875-2889.

[63] Yui D, Nishida Y, Nishina T, Mogushi K, Tajiri M, Ishibashi S, Ajioka I, Ishikawa K, Mizusawa H, Murayama S, Yokota T. Enhanced Phospholipase A2 Group 3 Expression by Oxidative Stress Decreases the Insulin-Degrading Enzyme. PLoS One. 2015 Dec 4;10（12）:e0143518.

[64] Gijs HL, Willemarck N, Vanderhoydonc F, Khan NA, Dehairs J, Derua R, Waelkens E,Taketomi Y, Murakami M, Agostinis P, Annaert W, Swinnen JV. Primary cilium suppression by SREBP1c involves distortion of vesicular trafficking by PLA2G3. Mol Biol Cell. 2015 Jun 15;26 （12）:2321-32.

[65] Zhang J, Malik A, Choi HB, Ko RW, Dissing-Olesen L, MacVicar BA. Microglial CR3 activation triggers long-term synaptic depression in the hippocampus via NADPH oxidase. Neuron. 2014 Apr 2;82（1）:195-207.

[66] Taghibiglou C, Martin HG, Lai TW, Cho T, Prasad S, Kojic L, Lu J, Liu Y, Lo E, Zhang S, Wu JZ, Li YP, Wen YH, Imm JH, Cynader MS, Wang YT. Role of NMDA receptor-dependent activation of SREBP1 in excitotoxic and ischemic neuronal injuries. Nat Med. 2009 Dec;15（12）:1399-406.

[67] Zhang X, Lei B, Yuan Y, Zhang L, Hu L, Jin S, Kang B, Liao X, Sun W, Xu F, Zhong Y, Hu J, Qi H. Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation. Nature. 2020 May;581（7807）:204-208.

[68] Li Y, Jiang W, Li ZZ, Zhang C, Huang C, Yang J, Kong GY, Li ZF. Repetitive restraint stress changes spleen immune cell subsets through glucocorticoid receptor or β-adrenergic receptor in a stage dependent manner. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Jan 1;495（1）:1108-1114.

[69] Jiang W, Li Y, Sun J, Li L, Li JW, Zhang C, Huang C, Yang J, Kong GY, Li ZF. Spleen contributes to restraint stress induced changes in blood leukocytes distribution. Sci Rep. 2017 Jul 26;7（1）:6501.

[70] Goebel A, Krock E, Gentry C, Israel MR, Jurczak A, Urbina CM, Sandor K, Vastani N, Maurer M, Cuhadar U, Sensi S, Nomura Y, Menezes J, Baharpoor A, Brieskorn L, Sandström A, Tour J, Kadetoff D, Haglund L, Kosek E, Bevan S, Svensson CI, Andersson DA. Passive transfer of fibromyalgia symptoms from patients to mice. J Clin Invest. 2021 Jul 1;131（13）:e144201.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る