ネコの腎臓病薬開発に挑む宮崎博士の創薬戦略。ヒトへの展開に期待

世の中に未だ数多い「治せない」病気を何とか治せるようにしたい――。医学研究者の多くが心に秘める想いです。そんな不治の病の1つが腎臓病。ヒトだけでなく多くのネコもこの病気で亡くなっています。一般社団法人AIM医学研究所で代表理事と所長を兼務する宮崎徹氏は、自身が25年前に発見したたんぱく質「AIM」をもとにしたネコの腎臓病治療薬の開発に挑んでいます。コロナ禍で資金難に陥った際、全国の猫愛好家がSNSで呼びかけ、多額の寄付が集まったことでも話題になりました。長い間明らかにならなかったAIMの機能を不屈の精神で解明し、猫の腎臓病のみならずヒト治療薬の開発も視野に、研究に邁進する宮崎氏。これまでのあゆみと今後の展望について伺いました。

一夜で集まった数千件の寄付

昨年の7月頃、2014年から進めているネコの腎臓病薬開発がコロナ禍の影響で滞ってしまったと伺いました。

宮崎：はい。コロナ禍が影響し、スポンサー企業が資金援助を続けられないという話になっていました。困っていたちょうどそのタイミングで、私の初めての著書『猫が30歳まで生きる日』が発刊されようとしていました。たまたま新刊について受けた取材のなかで、資金に問題があって腎臓薬開発の進捗が滞っているとなんとなく話した結果、予想外の出来事が起こったのです。

先生の名前がSNSで一躍有名になった一件ですね。

宮崎：私はSNSをやっていなかったので何も知らなかったのですが、ネットで配信された取材記事を見たネコ好きの人たちが「宮崎を応援しよう」「宮崎に寄付しよう」とTwitterなどで一斉に広めてくれたそうです。翌朝、東大基金から「先生のアカウントを勝手に作らせてもらいました」と電話を受けたのですが、最初は何のことだかわかりませんでした。

話を聞くと、一晩で数千件もの寄付が集まっていました。寄付の多く集まる研究室には基金でアカウントが設定されるのですが、当時は私のアカウントがなかったため、わざわざ「宮崎宛」と書かれていたそうです。東大基金への寄付は年間トータルで1万件ぐらいと聞きますが、わずか数日でほぼ同じだけの寄付が集まったため、基金の担当者も驚いていました。寄付の総額は最終的には3億円近くに達しました。

それまでは、寄付は募っていなかったのですか。　

宮崎：実は寄付を募ったらどうかとの話は以前からありました。しかし薬の開発は「いついつまでに必ずできます」と約束できるものではありません。苦しんでいる患者さんの期待だけをいたずらに煽ることに繋がらないかと慎重に考え、二の足を踏んでいました。

ところが、これだけ多くの人たちから後押ししていただいたとなれば、私としてももう後には引けません。もちろんそれまで10数年もAIMの研究に没頭してきて、いずれ薬にできるという科学的な確証は持っていました。だからご支援に感謝するとともに、これを機に自信を持って前に進もうと決めたのです。

謎多きタンパク質「AIM」

ネコの腎臓病治療薬開発につながるタンパク質「AIM」を発見したのは、いつごろですか。

宮崎：今からざっと25年ぐらい前です。もともとは免疫が専門で、AIMを発見したときはスイスのバーゼル免疫学研究所にいました。同研究所には1995年にリクルートされPI（Principal Investigator）として迎えられました。研究費は心配しなくてよいから、好きな研究に打ち込むようにと言われ、いろいろな分子を探すなかで偶然あるタンパク質が引っかかりました。

それまでまったく知られていなかった分子であり、何をしているのかも一切わかりません。ただ、少し調べてみるとマクロファージが産出するタンパク質であることと、血液中にかなりたくさん存在することがわかりました。さらに培養細胞を使って調べていくと、どうやらマクロファージが死ににくくするような働きをしていることがわかり、「AIM（＝Apoptosis Inhibitor of Macrophage：マクロファージのアポトーシスつまり細胞死を抑制する分子）」と名付けて、1999年に論文を『Journal of Experimental Medicine』に発表しました。

そこからさらにAIMの機能を探っていったのですか。

宮崎：はい。遺伝子操作によりAIMを持たないようにしたノックアウトマウスを作って通常のマウスと比較したり、病気のマウスにAIMを注射してみるなど、考えられる限りの方法で調べてみました。おそらくは何らかの免疫に関係するタンパク質だと考え、ノックアウトマウスのリンパ球やマクロファージまで徹底的に調べましたが通常のマウスと何も違いが出てこない。途方に暮れながらも、私には確信がありました。AIMは血液中にかなり多くあります。ということは、今はわからないにしても必ず何らかの大切な機能を持っているはずだと。この信念だけは揺らぎませんでした。

その後、2000年にアメリカのテキサス大学に移られています。

宮崎：NIH（アメリカ国立衛生研究所）やJDF（若年性糖尿病財団）、AHA（アメリカ肝臓学会）などから大型の研究費を得られたので、AIMの研究に打ち込みました。ところが、相変わらず一向にAIMの機能についてはよくわからない。AIM発見を発表した当初、世界中で何人もの研究者が機能解明に取り組みましたが、論文発表から時間が経つにつれて研究者も減っていき、しつこく研究を続けているのは私ぐらいになりました。

そんなあるとき大学の廊下でノーベル生理学・医学賞を受賞したマイケル・ブラウン博士とばったり出会いました。AIMの機能がよくわからないんだと話すと彼は「とりあえず太らせてみるとか、動脈硬化させてみたら？」と言ったのです。えっと思いました。なぜなら、それまで私は「AIMは免疫に何らかの形で関係している」と信じて、その方面でだけ研究していましたから。おそらくマイケルにしてみても何か深い考えがあったわけではなく、たまたま彼の専門領域に引き寄せてのアドバイスだったと思います。

そこから研究が新たな展開に突入したのですね。

宮崎：まさにそのとおりで、AIMの有無により肥満や動脈硬化の状態が明らかに変わりました。AIMは実は免疫系ではなく、生活習慣病に関わる機能をもつタンパク質だったのです。そこで2005年に動脈硬化、肥満、メタボリックなどとAIMの関係をまとめた論文を発表しました。

さらに研究を続けていくと、AIMの驚くべき効能が明らかになってきました。実験で太らせたマウスは脂肪肝を起こし、やがて肝臓がんになります。ところがAIMによって、がんの発生を抑えられるのです。さらに腹膜炎や腎臓病の抑制にもAIMが関わっていました。こうなると単なる生活習慣病に関わるタンパク質どころではありません。

実験環境＝無菌状態のワナ

つまるところAIMはどのような機能を持っているとお考えでしょうか？

宮崎：わかりやすくいえば、体内のゴミ掃除をしているのだと考えます。過剰な脂肪、細胞の死骸、壊れたタンパク質などのゴミを見つけると、それらにくっつく。それをマクロファージがゴミだと認識して掃除する。がん細胞も含めてゴミを片付けるというAIMの特性は病気の治療に役立つわけです。

そしてゴミ掃除するタンパク質だからこそ、我々の通常の実験環境では、その機能が長い間わからなかったわけです。

どういう意味でしょうか。

宮崎：実験に使うマウスや実験室が、どんな状態なのか考えてみてください。実験は基本的に徹底した無菌環境で行われます。また、マウスも非常にクリーンでストレスのない環境で飼育されており、また餌も健康的なカロリー控えめなものです。このような環境で飼育されているマウスでは、体内にゴミの量は非常に少なくAIMをさほど必要としないと考えられ、AIMがないマウスと正常のマウスにほとんど違いが発生しません。

ところが私たちの生活環境や食生活を考えてみて下さい。ストレスもたくさんあります（笑）。このような環境では、ゴミはいくらでも発生しています。それをAIMが掃除する。逆にいえばゴミの少ない実験環境ではAIMも役割を果たしようがなかったのです。ですから、実験室のマウスには、あえてゴミをたくさん出させ病気を誘導してあげないと、そのAIMのゴミ掃除機能は見えてこなかったというわけです。そのようなAIMのゴミ掃除機能による病気の治癒というコンセプトの最初の集大成である論文を『Nature Medicine』に発表したのは2016年でした。ここでは、AIMが腎臓に溜まったゴミを掃除することによって急性腎臓病が治癒するという報告をしています。

そこからどうして、ネコの腎臓病治療薬に発展したのですか？

宮崎：腎臓病がAIMによって制御されている実態が明らかになり、腎臓病の治療にAIMを使えるのではないかと考えてさらに研究を進めていました。ちょうどその頃、ある講演会で獣医の先生と出会ったのです。しかもそれは、どちらかと言えばAIMの生活習慣病との関係についての講演でした。その方から聞いたのが、ネコは腎臓を悪くする子が非常に多く、もしかするとネコはAIMを持っていないのではないかという話です。そこで解析してみると、猫はAIMを持ってはいるのですが、それが先天的に活性化していないということがわかりました。

AIMが活性化しないとはどういう意味でしょう。

宮崎：血液中のAIMは通常、抗体の一つIgM五量体と結合しています。IgM五量体はくぼみを持つ特殊な形状をしていて、そのくぼみにはAIMだけがはまり込むのです。血液中に何らかのゴミを見つけると、AIMはIgM五量体から離れると同時に活性化され、ゴミにひっつきます。たとえるならIgM五量体が航空母艦で、AIMはそこから飛び立つ戦闘機です。航空母艦に乗った状態で体内をパトロールしていて、ゴミを見つけると飛び立つ。ところがネコのAIMは、なぜか母艦のIgM五量体から飛び立てない。だから腎臓病を発症してゴミがたまり始めても、それを掃除できず、やがて死に至る。ネコにとって腎臓病は先天疾患、一種の遺伝病ともいえます。

まずネコの薬、それをヒトへ転用という常識外れの挑戦

そこでAIMを使ったネコの腎臓病治療薬を創ろうと考えたのですね。

宮崎：はい。ただし、AIMはタンパク質ですから、創薬は簡単な話ではありません。化学合成で作成できる低分子化合薬と比べれば高分子のタンパク製剤は、コスト、労力はもちろん非常に時間もかかります。しかも通常、動物薬というのは、まずヒトの薬ありきなのです。けれども、まだ人間用のAIM薬がない状況であっても、まずネコの腎臓病治療薬を作れれば、多くのネコを救えます。だからヒト薬に先行させても、まずネコたちを救おうと考えました。当然、製薬会社が簡単に協力してくれるはずもなく、自前でベンチャーを立ち上げて取り組み始めたのが、2017年でした。

創薬の取り組みは順調に進んだのですか。

宮崎：幸いにもスポンサーとなってくれる企業が現れ、少しずつ進み始めたかに思えたところで、コロナ禍に襲われ、資金的にも中断を余儀なくされました。同時に創薬に取り組み始めてみて、いわゆる大学組織に所属しながらの開発継続の難しさも実感しました。基礎研究をゆっくり進める研究段階では、大学は非常に理想的な場所なのですが、次の創薬フェーズに入ると、知財の管理や私の兼業規定を始め、大学のシステムと合わない部分もどうしてもたくさん出てきました。ヨーロッパやアメリカで長く研究してきた経験から言えば、特に日本の大学では、それが顕著なのかもしれません。だから、いずれ大学という枠組みから出て独立せざるを得ないと考えていたところに、昨年、思いもよらないムーブメントが起こり、独立するための条件が一気に揃い、決断することができたのです。

ネコ好きの方からの応援が独立を後押ししたのですね。

宮崎：大げさではなく、日本中のネコ好きの方が応援団となってくださったと思います。そうなると製薬会社も動いてくれて、当社でネコの薬を創りましょうといった話が出てきます。その過程で並行して、少しでも早くネコの腎臓病対策に貢献できるよう、サプリの開発も進めました。ネコの体内でAIMが活性化していないのであれば、対処法は2つ考えられます。1つはAIMそのものを注射などで体内に入れる方法であり、もう1つは何らかの方法でAIMをIgM五量体から離して活性化する方法です。ある健康食品会社との共同研究の中から、AIMをIgM五量体から離すことができる天然成分を見出し、これをヒト・ネコ両方でサプリとして開発することにしたのです。

サプリ開発と治療薬の創薬とを並行して進めていらっしゃるのですね。サプリに比べて、治療薬開発はさらにハードルが高いのではないでしょうか。

宮崎：治療薬の方は、昨年のムーブメントの後、幸いにもタンパク質製剤を手がける製薬メーカーが興味を示してくれました。この企業はタンパク質製剤に関して、おそらく日本でもトップクラスのノウハウを持っています。今はこの企業とがっちり組んで開発研究を進めているところです。ネコ用で治療薬開発を先行する大きなメリットの一つは、そこで得られた知見やノウハウが、ヒト用の創薬に応用できるため、ヒト用の創薬開発の加速につながることです。たとえば、腎臓病は生涯にわたって何年、何十年かけて徐々に悪化していく病気ですから、AIMの投与をどのタイミングで行うのが最も効果的かを、まずネコの治験で決定しておけば、ヒトの治験も同じタイミングでスムーズに行うことができます。できれば今後5年ぐらいでヒト用の薬も治験を始めたいと考えて、こちらは国から大きな研究費の支援を受けて、研究を進めているところです。

楽団の指揮者から医学の研究者へ

先生ご自身のことについても教えてください。もともとは医学部志望ではなかったそうですね。

宮崎：実家が薬問屋ですから、てっきり薬学部に進んであとを継ぐものと思っていたのです。ところが高3になって突然、父親が医学部へ行けと言い始めたのでそれに従って方向転換しました。その一方で、実は音楽が好きで、指揮者になりたいなどと夢想してもいました。幸い医学部に合格できたものの、指揮をする夢も捨てられません。だから自分で新聞広告を出して楽団員を募集し、小さなオーケストラを作って指揮者のまねごとをしていました。世間知らずだったからできたのだと思いますが、小澤征爾さんにいきなり電話して「指揮を教えてください」などと頼んだりもしています。

指揮者から研究者とは、思いきった方向転換だと思います。

宮崎：ところが指揮者の経験が、研究にとても役立っているのです。指揮者は、一つひとつの楽器が奏でる旋律ではなく、常にスコアを読み全体のハーモニーに集中しなければなりません。私にとっては、生命現象こそはハーモニーなのです。人体を構成する多種多様なパーツが、美しいハーモニーを奏でているからこそ健康を保てる。どこかが調子悪くなると、ハーモニーが濁ってしまいます。その乱れを元の美しい響きに戻すのが私の役目です。

思いきって飛んだ先に開けた道

東京大学医学部を出て、熊本大学の大学院に進まれていますね。

宮崎：学部卒業後は臨床医となりました。そこで「治せない病気」の多さに圧倒されたのです。臨床ではどうにもならない、基礎研究に取り組んで根本的な治療法を開発しなければ救えない人がたくさんいる。そんな思いに駆られていた頃、なにげなく手にとった『実験医学』でトランスジェニックマウス、つまり人工的な操作により遺伝子を改変したマウスの記事を読みました。この技術を用いて、体全体で病気のメカニズムを研究すれば、病気を治せるかもしれない。そんな直感に導かれて著者の熊本大学・山村研一教授にはがきを送ると「うちの大学院で研究すればどうか」と返事をいただいたのです。

かなり異色のキャリアだと思いますが。

宮崎：東大から別の大学の大学院に行くなど前代未聞だといわれました。山村先生は受け入れてくださったものの、ずっと臨床をやって来て基礎研究に必要な手技を何一つ身につけていなかった私は、研究室の先輩方からすればさぞかし扱いにくかったと思います。単純な実験一つ満足にできず、私自身ももどかしい思いをしながら、つらい毎日を過ごしていました。それでも先生から研究の話を聞かせていただくと、のめり込むように惹かれていきます。なんとか踏みとどまって続けているうちに、先生の研究室で長く受け継がれてきた研究の、最終的な結果を私が出すことができたので、論文にまとめるよう指示されました。自分と先輩たちこれまでの実験結果をまとめた私にとっての最初の論文が、幸運にも『Nature』に掲載されました。しかも、先生は私を筆頭著者にしてくださったのです。

そこから道が拓けていったのですか。

宮崎：大学院1年目で『Nature』に載り、翌年には『PNAS』に論文が載りました。おかげでフランスのルイ・パスツール大学分子細胞生物遺伝学研究所のダイアン・マティス先生のもとに留学でき、そこで『Cell』『Science』にも筆頭著者として論文を出せました。その結果、バーゼル免疫学研究所に招いてもらえたのです。

そこまではトントン拍子だけれども、AIMの研究では時間がかかったのですね。

宮崎：特にAIMのような、難しい分子を扱う医学の基礎研究とは、そう簡単には白黒のつくものではありません。10年ぐらい結果が出ないのはよくあるケースで、それでも諦めず取り組めるかどうかが大切なのです。マティス先生から常々言われていたのは「結果が出ないのは単にがんばりが足りないから」でした。がんばり続けられたおかげで、結果を出せたのだと思います。もう一点、免疫機能のことだけに集中していたら、もしかすると未だにAIMの機能を解明できていなかった可能性もあります。その意味では先述のマイケル博士のひと言が、私の目を大きく開かせてくれました。イノベーションは思いもよらない分野との融合で生まれるのだと改めて自覚しました。

最後に医学系の研究者を目指す人へのメッセージをお願いします。

宮崎：私のモチベーションの原点は「治らない病を治したい」です。医学の研究者を目指す限りはゴールを患者さんに置き、研究の成果を何とか患者さんに持っていってほしい。もちろん、誰もが必ず最後まで到達できるとは限りません。けれども、患者さんに成果を持っていきたいという気持ちだけは、絶対に失わないでください。

宮崎 徹（みやざき　とおる）

1962年長崎県生まれ。1986年東京大学医学部卒、同大学病院第三内科に入局。熊本大学大学院を経て、1992年より仏ルイ・パスツール大学で研究員、1995年よりスイス・バーゼル免疫学研究所で研究室を持ち、2000年より米テキサス大学免疫学准教授、2006年より東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター分子病態医科学部門教授、2022年より一般社団法人AIM医学研究所で代表理事と所長を兼務。（※所属などはすべて掲載当時の情報です。）